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        動物繁殖中的線粒體DNA 遺傳“瓶頸效應”

        2019-07-17 03:42:06關盛宇劉國世
        中國畜牧雜志 2019年7期
        關鍵詞:拷貝數(shù)卵母細胞瓶頸

        關盛宇,劉國世,張 魯

        (中國農業(yè)大學動物科學技術學院,北京 100193)

        線粒體是哺乳動物細胞中的一種重要細胞器,是合成ATP 為細胞生命活動提供能量的主要場所,被稱作“能量工廠”。同時線粒體還參與各類新陳代謝活動,參與調節(jié)細胞內鈣離子濃度與神經(jīng)元信號傳遞[1],也在細胞凋亡、先天性免疫[2]、組裝鐵硫簇[3]等眾多細胞活動中發(fā)揮作用。線粒體是半自主性細胞器,擁有自身的遺傳物質線粒體DNA(mtDNA)[4]。mtDNA 是環(huán)狀雙鏈DNA,是哺乳動物唯一存在于細胞核外的遺傳物質,可以獨立進行復制、轉錄和翻譯。人類mtDNA 長度約16.5 kb,包含37 個基因,能夠編碼13 種呼吸鏈的多肽亞基,其余組裝線粒體的蛋白質由核基因組編碼合成[5]。核基因組編碼的蛋白質與mtDNA 編碼的多肽相互作用形成5 個多亞基復合物,在線粒體膜內組成線粒體呼吸鏈。哺乳動物細胞內存在多拷貝的mtDNA,一些特定的細胞中還存在mtDNA拷貝數(shù)動態(tài)變化的現(xiàn)象[6]。mtDNA 突變時常發(fā)生,細胞內突變型mtDNA 與野生型mtDNA 混合共存的現(xiàn)象稱為mtDNA 的異質性(Heteroplasmy)[7]。

        1 線粒體DNA 遺傳“瓶頸效應”及其理論基礎

        1.1 線粒體DNA 的松弛復制 mtDNA 與核基因組不同,在單一細胞內以多拷貝形式存在,不同細胞類型、細胞功能以及細胞年齡的mtDNA 拷貝數(shù)也不盡相同,一般哺乳動物細胞中mtDNA 拷貝數(shù)在1~10 000[8]。mtDNA的復制不依賴于細胞周期,在線粒體融合(Fusion)和分裂(Fission)的過程中以松弛型復制模式持續(xù)進行[6]。mtDNA 松弛型復制模式存在一定程度的偏好性,突變型mtDNA 分子發(fā)生復制的概率和頻率較野生型更高[9]。這種現(xiàn)象導致細胞內mtDNA 基因頻率在分裂前就發(fā)生了變化,即mtDNA 基因頻率的變化不依賴于細胞周期,而且這種變化隨著細胞的分裂還會被放大。

        1.2 線粒體DNA 遺傳“瓶頸效應”的概念 “瓶頸效應”又稱“種群瓶頸效應”,是指在世代交替過程中,原本的大群體由于某些原因發(fā)生崩潰導致種群數(shù)量急劇減少,原種群中僅有極少數(shù)個體得以存活。這個過程類似于種群經(jīng)過一個細小的“瓶頸”,大部分個體被 “瓶頸”擋住無法通過,因此被形象的稱為“瓶頸效應”。當一個種群經(jīng)過了“瓶頸”的作用后,原本的群體異質性將大幅度降低,加之遺傳漂變作用,等位基因頻率快速變化,甚至出現(xiàn)某些基因完全消失以及某些等位基因固定的現(xiàn)象。

        早期對荷斯坦奶牛卵母細胞發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn),mtDNA 等位基因頻率在遺傳過程中存在快速變化的現(xiàn)象,mtDNA 由突變產(chǎn)生的新基因型能在短短2~3 代內從較低的等位基因頻率快速得到固定[10]。mtDNA 分子可以理解為一個單倍型個體,假設野生型和突變型2 種mtDNA 自由混合在大群體中,每次只選取少數(shù)的mtDNA 保留,則每次所選擇的mtDNA 中突變型與野生型的比例都是不同的。經(jīng)過遺傳瓶頸,親代mtDNA僅有萬分之二到千分之二的拷貝能夠傳遞給子代,該部分DNA 復制、擴增,構成子代的mtDNA[11]。這一選擇性保留的過程存在較大的隨機性,使得母代和子代、子代個體之間mtDNA 基因頻率出現(xiàn)差異。研究者已在果蠅、斑馬魚、小鼠以及人類致病性mtDNA 突變的遺傳中發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象[12]。

        1.3 線粒體DNA 遺傳經(jīng)歷2 次“瓶頸” 線粒體DNA 瓶頸效應主要發(fā)生在卵細胞發(fā)生時期和胚胎植入前期[13]。第1 次“瓶頸”發(fā)生在原始生殖細胞(PGCs)增殖分化形成初級卵母細胞的過程中,初級卵母細胞包含的mtDNA呈現(xiàn)較低水平。Wai 等[14]發(fā)現(xiàn)小鼠原始生殖細胞中mtDNA 拷貝數(shù)平均為6 000 左右,而初級卵母細胞中mtDNA 拷貝數(shù)下降了一半以上。綿羊卵母細胞成熟過程中,線粒體和mtDNA 大幅度增殖,1 枚綿羊成熟的卵母細胞中mtDNA 拷貝數(shù)可達70 萬[15]。第2 次“瓶頸”發(fā)生在受精后早期胚胎發(fā)育時期,早期胚胎發(fā)育過程中線粒體和mtDNA 不進行復制增殖,囊胚期前整個胚胎的mtDNA 拷貝總數(shù)保持穩(wěn)定。隨著卵裂的發(fā)生,mtDNA隨線粒體被分配到各個卵裂球中,胚胎內細胞數(shù)量增多使得單個細胞內mtDNA 拷貝數(shù)相應減少(圖1)。

        圖1 mtDNA 遺傳經(jīng)歷2 次“瓶頸”[13]

        2 線粒體DNA 遺傳“瓶頸效應”的機制

        mtDNA 在母系遺傳過程中受到物理瓶頸的限制,導致子代mtDNA 保留數(shù)量減少[16]是解釋“瓶頸效應”最簡單直接的假說。然而對于生殖細胞在不同時期異質性水平的研究表明,mtDNA 拷貝數(shù)減少并不能完全解釋“瓶頸效應”的機制[17]。目前尚未研究出瓶頸效應的確鑿機制,Cao 等[18]提出瓶頸效應除了通過mtDNA絕對拷貝數(shù)降低產(chǎn)生外,還可以通過mtDNA 局部復制或線粒體自噬,以減少mtDNA 有效分離單元的方式產(chǎn)生。有研究提出在細胞和亞細胞結構對線粒體進行選擇的機制[19]:在細胞層面上來說,一個細胞內部的異常線粒體達到一定數(shù)量,影響了細胞正常生存,這個細胞會發(fā)生凋亡;同時,如果一個線粒體內部的mtDNA 拷貝異常,且異常的mtDNA 拷貝數(shù)達到閾值影響了線粒體功能,這個異常功能的線粒體會被細胞通過自噬清除;在線粒體復制時如果出現(xiàn)錯誤,線粒體自噬機制會啟動清除該線粒體。

        3 線粒體DNA 對早期胚胎發(fā)育的影響

        線粒體是卵母細胞中數(shù)量最為豐富的細胞器之一[20],在早期胚胎發(fā)育中發(fā)揮關鍵作用。卵母細胞攜帶的線粒體與mtDNA 在卵母細胞成熟過程中進行積累直到排卵受精[8],受精后胚胎線粒體數(shù)和mtDNA 拷貝數(shù)不增加,線粒體通過位置遷移和物理形態(tài)變化的方式提高工作效率[21]。哺乳動物mtDNA 遵循母系遺傳,受精結束后精子所攜帶的父源線粒體和mtDNA 被迅速清除[22],因此受精后胚胎內線粒體和mtDNA 與受精前卵母細胞保持一致。

        mtDNA 拷貝數(shù)影響成熟卵母細胞受精。Reynier 等[23]研究表明,卵母細胞發(fā)生異常以及卵胞質成熟不完全會導致mtDNA 拷貝數(shù)降低,影響體外受精(IVF)正常受精比率。Santos 等[24]針對人類胚胎的實驗發(fā)現(xiàn),接受IVF 或胞漿內單精子注射(ICSI)而未受精的卵母細胞內的mtDNA 拷貝數(shù)顯著低于受精的卵母細胞。豬IVF 實驗也有類似的結果,卵母細胞受精前mtDNA拷貝數(shù)必須達到一個“安全閾值”胚胎才可以正常發(fā)育[25]。有研究證明,體外成熟卵母細胞線粒體DNA 較低會影響受精后減數(shù)分裂紡錘體的形成[26]。從以上研究可以看出,在囊胚期mtDNA 復制得到恢復之前,MII 期卵母細胞中較高的mtDNA 拷貝數(shù)對于支持受精和早期胚胎發(fā)育是必要的。這也提示卵母細胞成熟前mtDNA 經(jīng)過第1 次“瓶頸”的重要意義:在卵母細胞成熟mtDNA 大量復制前減少異常的突變體mtDNA 比例,降低mtDNA 異質性,使得成熟卵母細胞內線粒體功能異常概率盡可能下降,維持受精等生殖過程的正常進行。Diez-Juan 等[27]發(fā)現(xiàn),能夠附植的囊胚期胚胎滋養(yǎng)層細胞內mtDNA 拷貝數(shù)低于不能附植的胚胎。Fragouli等[28]發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象,并且提出了以一個滋養(yǎng)層細胞內mtDNA 拷貝數(shù)的閾值判斷胚胎是否能夠正常附植。能夠正常附植的囊胚中細胞內mtDNA 拷貝數(shù)較低,與mtDNA 遺傳第2 次“瓶頸”相符。mtDNA 在胚胎附植前不復制,卵裂時mtDNA 隨線粒體遷移至不同卵裂球內,胚胎細胞在不斷分裂時每個細胞的mtDNA 拷貝數(shù)較低且逐漸降低。

        4 結 語

        線粒體DNA 遺傳“瓶頸效應”的意義在于清除突變體,保證線粒體正常功能,維持細胞生命力。mtDNA 缺乏組蛋白保護且修復機制不完善,在線粒體這樣高度活躍的生理生化環(huán)境下突變的發(fā)生在所難免。而mtDNA 相對封閉的母系遺傳方式使得突變更加容易在遺傳過程中累積,從而落入“穆勒棘輪”中走向有害突變不停累積的惡性循環(huán)。通過mtDNA 遺傳“瓶頸效應”的手段使突變型和野生型基因快速分離,達到盡可能消滅有害突變并維持正常生理功能作用。針對mtDNA 突變在動物配子生成和胚胎發(fā)育的研究,以及為提高 IVF、胚胎移植(ET)、體細胞核移植(SCNT)等胚胎工程技術效率的措施的探索,越來越多的證據(jù)提示線粒體和mtDNA 在動物繁殖活動中發(fā)揮著關鍵作用,開展mtDNA 遺傳相關的研究有重要意義,借助快速發(fā)展的現(xiàn)代分子生物學技術,線粒體在動物繁殖中的作用機制將不斷被揭示,為提高家畜繁殖效率提供支持。

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