張 虹，苑 鍵，于向麗，葉 林，楊春梅

1970年，Skillman等[1]首先描述了危重患者應(yīng)激性潰瘍出血；最近的一項觀察性研究，報告了危重患者消化道大出血發(fā)生率為2.6%[2]。盡管通過藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍能明顯減少上消化道出血，但Cook等[3]隨機對照(RCT)實驗報道其并不能降低病死率。PPI和H2RAs是目前ICU中普遍應(yīng)用的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的藥物[4，5]，本研究應(yīng)用Meta分析，旨在比較PPI和H2RAs預(yù)防危重患者應(yīng)激性潰瘍的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入 對PubMed，Embase，Cochrane Library，ScienceDirect，中國知網(wǎng)，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫進行檢索。中文檢索詞如下：“質(zhì)子泵抑制劑”“H2受體拮抗藥”“應(yīng)激性潰瘍”。英文檢索詞為(“PPI” or “Proton Pump Inhibitors”) and (“Histamine H2 Antagonists” or “H2RAs”) and (“stress ulcer”)。檢索時間截止至2015年12月，共檢出文獻295篇，排除重復(fù)文獻后剩余225篇，經(jīng)閱讀題目和摘要后，除外綜述等非RCT研究，納入文獻19篇。其中有爭議的文獻經(jīng)5名作者共同討論后決定納入。以上19篇RCT實驗共納入2171例成年重癥患者，其中10篇文獻靜脈應(yīng)用PPI，8篇腸內(nèi)應(yīng)用PPI，1篇文獻未說明給藥途徑(表1)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)RCT實驗；(2)ICU收治的成人危重患者；(3)干預(yù)組接受PPI治療，對照組給予一種H2RA藥物；(4)包括以下一項統(tǒng)計指標(biāo)或全部：消化道大出血；明顯的上消化道出血；醫(yī)源性肺炎；病死率；ICU住院時間；艱難梭菌感染。

表1 應(yīng)激性潰瘍納入的RCT研究文獻

1.3 Meta分析 異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和I2統(tǒng)計。所有的Meta分析使用Review manager5.3統(tǒng)計軟件進行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 消化道大出血 納入9篇文獻，其中高質(zhì)量文獻3篇，共報道消化道大出血患者1151例，結(jié)果表明預(yù)防性應(yīng)用PPI與H2RA相比，可以降低臨床胃腸道大出血的風(fēng)險(RR=0.39；95%CI=0.21-0.71；P=0.002；I2=0%，圖1)。

2.2 上消化道出血 納入12篇文獻，其中高質(zhì)量文獻6篇，共報道上消化道出血患者1369例，表明預(yù)防性應(yīng)用PPI與H2RA相比可以明顯降低上消化道出血的風(fēng)險(RR=0.48；95%CI=0.34-0.66；P<0.0001；I2=3%，圖2)。

圖2 上消化道出血Meta分析森林圖

2.3 醫(yī)源性肺炎 納入13篇文獻，其中高質(zhì)量文獻4篇，共報道肺炎風(fēng)險的患者共1571例，兩服藥組肺炎發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異(RR=1.12；95%CI=0.86-1.46；P=0.39；I2=2%)。

2.4 ICU死亡率及住院時間 納入13篇文獻，其中高質(zhì)量文獻5篇，兩服藥組死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異(RR=1.05；95%CI=0.87-1.27;P=0.61;I2=0%)。7篇文獻報道了744例患者的ICU住院時間，其中高質(zhì)量文獻5篇，兩服藥組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(MD=-0.38 days；95%CI=1.49-0.74;P=0.51;I2=30%)。

2.5 艱難梭菌感染 19篇文獻均未報道艱難梭菌感染。

3 討 論

本研究表明，臨床上ICU重癥患者預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血，應(yīng)用PPI效果均優(yōu)于H2RA。文獻[6]報道，由于ICU重癥患者胃酸缺乏或長期抑酸治療，胃黏膜活檢常發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生長，使用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的主要并發(fā)癥就是感染，尤其是肺炎和艱難梭菌感染的高風(fēng)險。但是從本研究結(jié)果來看，應(yīng)用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血并沒有提高肺炎的發(fā)病率。

對于抑酸治療是否會增加艱難梭菌感染風(fēng)險仍是不確定的，主要由于ICU住院危重患者本身就是艱難梭菌感染的高危患者。但是，有回顧性文獻的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)抑酸治療會導(dǎo)致艱難梭菌感染(OR=1.94；95%CI=1.37-2.75)，這項研究主要是廣泛應(yīng)用PPI和H2RA抑酸治療，但是兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，一項大型的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[6]，PPI與H2RA相比會增加艱難梭菌感染風(fēng)險，但是由于其實驗設(shè)計的缺陷導(dǎo)致結(jié)果的可信度降低。因此，抑酸治療是否會增加艱難梭菌感染風(fēng)險，還需要RCT實驗進一步證實。就ICU住院時間而言，預(yù)防性應(yīng)用抑酸藥物未能縮短住院時間，僅減少應(yīng)激性潰瘍出血的風(fēng)險，對原發(fā)疾病的治療時間影響不大。另外，本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性應(yīng)用抑酸藥物對于患者住院病死率影響不大。相關(guān)文獻報道，ICU患者死因主要是原發(fā)疾病[4]。

另外，腸道營養(yǎng)會影響PPI和H2RA的療效。一項小型的RCT研究發(fā)現(xiàn)，腸道營養(yǎng)會增加胃部血流量，從而增加出血風(fēng)險[27]。但是沒有RCT實驗單獨研究腸道營養(yǎng)對于應(yīng)激性潰瘍出血的影響。

總之，應(yīng)用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍效果要優(yōu)于H2RA，可以降低消化道大出血和明顯上消化道出血的風(fēng)險，同時未增加肺炎風(fēng)險、病死率和ICU住院時間。關(guān)于是否會提高艱難梭菌感染風(fēng)險仍需要進一步證明。但是，由于本文納入低質(zhì)量文獻較多，仍要謹(jǐn)慎分析結(jié)果。需要實驗設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮蚏CT實驗進一步證明結(jié)果的可靠性。