李慧

[摘要] 目的 探討他汀類降脂藥物和其他藥物聯(lián)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。 方法 選取2016年5月～2017年6月我院收治的行他汀類降脂藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用所致藥物不良反應(yīng)患者共86例，采用回顧性分析形式記錄數(shù)據(jù)，分析結(jié)果。 結(jié)果 ①86例患者中，肌肉毒性發(fā)生率可達(dá)48.84%，其次為肝毒性和消化系統(tǒng)，比例分別為31.39%、10.47%;②86例患者中，辛伐他汀有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)48.84%，其次阿托伐他汀的比例較高，30.23%;③86例患者中，他汀類降脂藥物聯(lián)合抗心肌缺血或降壓藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率比例可達(dá)40.70%;其次與抗凝及抗血小板藥物聯(lián)合有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)27.91%。 結(jié)論 他汀類降脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他?。┞?lián)合抗心肌缺血、降壓、抗凝和抗血小板藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床特征以肝毒性和肌肉毒性為主。

[關(guān)鍵詞] 他汀類降脂藥物;其他藥物;聯(lián)合應(yīng)用;藥物不良反應(yīng)

[中圖分類號] R969.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）14-0096-03

[Abstract] Objective To investigate the adverse reactions caused by the combination of statin lipid-lowering drugs and other drugs. Methods A total of 86 patients with adverse drug reactions caused by statin lipid-lowering drugs combined with other drugs who were admitted to our hospital from May 2016 to June 2017 were selected. Data were recorded by a retrospective analysis and the results were analyzed. Results （1）Among 86 patients， the incidence rate of muscle toxicity was up to 48.84%， followed by liver toxicity and digestive system toxicity， with the rates of 31.39% and 10.47%; （2）among 86 patients， the incidence rate of adverse reactions for simvastatin was higher， with the rate of 48.84%， followed by atorvastatin， with the rate of 30.23%; （3）among 86 patients， the incidence rate of adverse reactions for statin lipid-lowering drugs combined with anti-myocardial ischemia and antihypertensive drugs was higher， with the rate of up to 40.70%， followed by the incidence rate of adverse reactions for combined anticoagulant and antiplatelet drugs， with the rate of up to 27.91%. Conclusion Statin lipid-lowering drugs（simvastatin， atorvastatin） combined with anti-myocardial ischemia， antihypertensive， anticoagulant and antiplatelet drugs have a higher incidence rate of adverse reactions. The clinical features are mainly liver toxicity and muscle toxicity.

[Key words] Statin lipid-lowering drugs; Other drugs; Combined use; Drug adverse reactions

他汀類降脂藥物為還原酶抑制劑，經(jīng)競爭性對還原酶活性進(jìn)行抑制可有效減少膽固醇合成，降低低密度脂蛋白和甘油三酯的同時升高高密度脂蛋白，從而充分發(fā)揮降脂效果[1]。目前臨床常選擇的藥物為辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀。據(jù)有關(guān)資料表明，他汀類降脂藥物不僅可顯著降低血脂，同時可減輕炎癥反應(yīng)，使血管內(nèi)皮功能改善的同時對心肌肥厚進(jìn)行抑制，從而有效防治心血管疾病[2]。近年來，他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，藥物所致不良反應(yīng)狀況頻繁發(fā)生。為此，本次研究旨在探討他汀類降脂藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用所致藥物不良反應(yīng)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年5月～2017年6月收治的他汀類降脂藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用所致藥物不良反應(yīng)患者86例，男、女分別為56例、30例，年齡33～79歲，平均（56.84±5.14）歲。疾病類型：高血壓10例，高血脂癥32例，高膽固醇28例，糖尿病5例，缺血性腦卒中11例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：與《中國成人血脂異常防治指南》相關(guān)應(yīng)用他汀類降脂藥物治療要求相符;患者出現(xiàn)明確藥物不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：家屬遺傳者;對本研究藥物過敏者;伴有嚴(yán)重心血管疾病和免疫系統(tǒng)功能異常者。

1.3 方法

患者出院后4個月對其肝腎功能進(jìn)行檢測，若檢驗結(jié)果正常需將原來服用的降脂藥物停止，之后予以辛伐他汀，劑量為40 mg;若患者原來服用他汀類藥物劑量超過辛伐他汀，則直接予以復(fù)方制劑依折麥補(bǔ)（MSD International GmbH，國藥準(zhǔn)字號H20160181）/辛伐他?。óa(chǎn)品編號：B14200003079，國藥準(zhǔn)字J2013 0068），劑量分別為10 mg、40 mg，共進(jìn)行4周的治療[3]。在此期間，告知患者不得服用貝特類降脂藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗心律失常藥物和胺碘酮[4]。4周后會對其肝功和血脂水平進(jìn)行檢測，結(jié)果正常則予以煙酸復(fù)方片（三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20060727），劑量由1 g增加至2 g，服藥4周，肝功能和血脂異常，則服用復(fù)方制劑依折麥補(bǔ)/辛伐他汀，劑量分別為10 mg、40 mg，共進(jìn)行4周治療。之后予以煙酸復(fù)方片，共進(jìn)行8周治療。8周后對其肝功進(jìn)行檢測，結(jié)果正常未出現(xiàn)任何癥狀納入本研究。

1.4 觀察指標(biāo)

總結(jié)不良反應(yīng)與患者的臨床癥狀、他汀類藥物種類與不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥種類與藥物不良反應(yīng)等。

2 結(jié)果

2.1 患者用藥中出現(xiàn)的不良特征

調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，86例患者中，肌肉毒性發(fā)生率可達(dá)48.84%，其次為肝毒性和消化系統(tǒng)，比例分別為31.39%、10.47%，見表1。

2.2 他汀類藥物種類及不良反應(yīng)發(fā)生率

86例患者中，辛伐他汀有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)48.84%，其次阿托伐他汀的比例較高，30.23%，見表2。

2.3 聯(lián)合藥物種類及不良反應(yīng)發(fā)生率

調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，86例患者中，他汀類降脂藥物聯(lián)合抗心肌缺血或降壓藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)40.70%;其次與抗凝及抗血小板藥物聯(lián)合有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)27.91%，見表3。

3 討論

臨床降脂治療首選藥物為他汀類，且在心血管疾病防治中廣泛應(yīng)用，雖然其整體有較高的安全性，但是還會伴有不同程度的副作用，在一定程度上會損害各系統(tǒng)器官[5]。據(jù)有關(guān)資料表明，他汀類藥物聯(lián)合其他藥物時，藥物間相互作用和患者自身會增加不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。

本研究顯示，86例應(yīng)用他汀類降脂藥物患者中，辛伐他汀有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)48.84%;其次為阿托伐他汀、洛伐他汀，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.23%、9.30%。發(fā)生此狀況認(rèn)為與藥物使用率有關(guān)。在臨床中，辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀較其他他汀類藥物有較高的使用率，另外，臨床認(rèn)為與藥物在人體內(nèi)代謝途徑存在相關(guān)性[7]。上述3種降脂藥物的代謝途徑為紅細(xì)胞色素P450同工酶3A4，氟伐他汀的代謝途徑為CYP2C9，普伐他汀的代謝途徑為CYP2C8，由此說明，辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀的不良反應(yīng)發(fā)生率較氟伐他汀和普伐他汀更高[8]。一般情況下，若使用他汀類藥物引發(fā)的不良反應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)，停止服用或給予對癥處理，不良反應(yīng)可逐漸消失，甚至恢復(fù)正常[9]。

本研究結(jié)果表明，86例應(yīng)用他汀類降脂藥物患者中，他汀類聯(lián)合抗心肌缺血或降壓藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)40.70%;其次與抗凝及抗血小板藥物聯(lián)合有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，比例可達(dá)27.91%。表示聯(lián)合用藥由于藥物間的相互作用和劑量不能規(guī)范使用，會增加不良反應(yīng)發(fā)生率[10]。通常情況下，降壓藥物，如氨氯地平聯(lián)合他汀類降脂藥物，會競爭性結(jié)合CYP3A4，使藥物肝內(nèi)代謝受到抑制的同時會使藥物大量積蓄在體內(nèi)，在一定程度上會升高他汀類降脂藥物的血藥濃度，從而表現(xiàn)出肌肉毒性[11]。另外，藥物經(jīng)CYP3A4途徑代謝轉(zhuǎn)化期間，會升高血清轉(zhuǎn)氨酶水平，最終致使肝功能異常?？寡“搴涂鼓幬?，如：氯吡格雷、華法林經(jīng)CYP3A4途徑進(jìn)行代謝和降解，聯(lián)合他汀類降脂藥物會嚴(yán)重影響臨床治療效果[12]。專家表示，阿托伐他汀劑應(yīng)用劑量40 mg可將氯吡格雷抗血小板聚集的功效減弱;聯(lián)合氟伐他汀、華法林可將凝血酶原時間延長[13]。另外，藥物配伍時，要想使臨床治療效果得以保證，醫(yī)生常會增加他汀類藥物的劑量，若劑量過高會降低血液內(nèi)膽固醇含量，減弱細(xì)胞膜穩(wěn)定性的同時引發(fā)肌肉毒性。當(dāng)聯(lián)合使用阿托伐他汀、華法林會對華法林藥物代謝造成影響，增加其活性的同時增強(qiáng)抗凝效果，在一定程度上提高出血發(fā)生風(fēng)險[14]。從不良反應(yīng)類型來看，肌肉毒性反應(yīng)和肝毒性較為常見。前者會隨著肌酸激酶水平顯著上升，引發(fā)橫紋肌溶解癥，從而危及其生命安全。因此，臨床需對患者病情監(jiān)測進(jìn)一步加強(qiáng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)立即實(shí)施救治措施[15]。

綜上所述，他汀類降脂藥物（辛伐他汀、阿托伐他汀）聯(lián)合抗心肌缺血、降壓、抗凝和抗血小板藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床特征以肝毒性和肌肉毒性為主。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 楊珍，馬曉芝，馬祎，等. 他汀類降脂藥物與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用所致藥物不良反應(yīng)分析[J].內(nèi)科，2018，13（2）：181-184.

[2] 楊紹鵬，張健，劉永瑩，等. 78例他汀類降脂藥物與其他藥物聯(lián)用致不良反應(yīng)分析[J].中國生化藥物雜志，2017，（4）：404-406.

[3] 王呈天，楊冠英，李文英. 他汀類降脂藥品不良反應(yīng)214例分析[J]. 臨床合理用藥雜志，2018，11（20）：90-91.

[4] 朱宏偉. 腦卒中高危人群應(yīng)用他汀類降脂藥物的臨床評價[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（14）：1547-1549.

[5] 孫惠，任樂，陳鳴，等. 他汀類降脂藥物與其他藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)分析[J]. 世界臨床醫(yī)學(xué)，2017，11（21）：79-80.

[6] 劉玉平. 他汀類降脂藥物臨床不良反應(yīng)監(jiān)測[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2014，（20）：2447-2449.

[7] 葉俊鵬，黃培良，賴瑞平. 門診常用降血脂藥物的用藥分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（12）：65-67.

[8] 崔自慧. 以他汀類為基礎(chǔ)的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生的藥物不良反應(yīng)評價[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（12）：160-161.

[9] 周紅霞. 以他汀類為基礎(chǔ)的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)分析[J]. 臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2017，2（19）：19-20.

[10] 譚國平. 以他汀類為基礎(chǔ)的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)危險因素分析[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019， 26（1）：184-186.

[11] 張冰，王莉莉. 他汀類藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志，2013，40（5）：560-564，572.

[12] 陳玲玲. 影響他汀類藥物治療心血管疾病依從性相關(guān)因素臨床分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（12）：128，130.

[13] 楊弘文，湯春瓊，區(qū)嘉歡，等. 他汀類藥物與急性缺血性腦卒中后譫妄的關(guān)系分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018， 56（20）：47-49.

[14] 王鵬，嚴(yán)妍，于文君，等. 他汀類藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（22）：2035-2039.

[15] 高洋洋，樊萍，黃躍洲，等. 他汀類藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性與其不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，38（3）：280-284.

（收稿日期：2019-01-24）