趙守業(yè)，楊敏，馬國(guó)棟#

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1肝膽外科，2重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧2720000

自發(fā)性破裂出血為原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)生后1個(gè)月內(nèi)患者的病死率達(dá)30%以上[1]。原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血具有發(fā)病急、病情進(jìn)展快、易腹腔種植轉(zhuǎn)移、再出血風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后不良及病死率高等特點(diǎn)，其具體機(jī)制目前尚未完全明確，可能與肝癌的生長(zhǎng)速度、直徑大小、位置、合并肝硬化以及乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性等因素有關(guān)[2-3]。臨床上原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者的治療原則主要是及時(shí)控制出血，兼顧肝癌治療，其中主要治療方法包括肝部分切除手術(shù)、保守治療、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合Ⅱ期肝部分切除術(shù)等，由于保守治療效果不滿意，目前以手術(shù)治療為主，不過(guò)對(duì)于手術(shù)治療時(shí)機(jī)的選擇，并無(wú)明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討不同手術(shù)時(shí)機(jī)（兩周內(nèi)或兩周以上）的選擇對(duì)患者的治療效果及預(yù)后的影響，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2013年1月于濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診治的原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)急診計(jì)算機(jī)體層攝影（CT）、B超及肝癌切術(shù)術(shù)后病理檢查，確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌破裂出血；②術(shù)前肝功能Child分級(jí)[4]為A級(jí)或B級(jí)；③術(shù)中行大網(wǎng)膜切除術(shù)，生命體征穩(wěn)定；④術(shù)后接受了腹腔熱灌注治療；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有轉(zhuǎn)移性肝癌；②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③由外傷引起的破裂出血；④經(jīng)介入治療或者其他治療之后出現(xiàn)的破裂出血。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入49例原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者。根據(jù)手術(shù)時(shí)機(jī)（原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血至手術(shù)開(kāi)始的時(shí)間）選擇的不同，將49例患者分為≤2周組23例和＞2周組26例。49例患者中，男37例，女12例；年齡為36～75歲，平均年齡為（50.79±6.87）歲；腫瘤直徑：＜5 cm 6例，5～10 cm 32例，＞10 cm 11例。

1.2 治療方法

所有患者均于術(shù)前接受了液體復(fù)蘇治療和對(duì)癥治療等。采取第一肝門(mén)阻斷的方法，參照臨床常規(guī)手術(shù)方法，對(duì)于腫瘤位于左肝的患者給予規(guī)則性肝切除，對(duì)于腫瘤位于右肝的患者給予不規(guī)則性肝切除，切緣距離腫瘤的邊緣≥2 cm。在切除腫瘤的同時(shí)行大網(wǎng)膜切除術(shù)，給予腹腔沖洗。術(shù)中預(yù)先留置2根灌注管，橫膈左右兩側(cè)下方各留置1根，對(duì)于右側(cè)的灌注管，可根據(jù)患者情況使用腹腔引流管代替灌注管，盆底留置2根灌注管，關(guān)閉腹腔。所有患者均于術(shù)后第1天進(jìn)行1次腹腔熱灌注治療：2%的利多卡因20 ml+0.9%的氯化鈉溶液3000～5000 ml，進(jìn)行灌注治療，通過(guò)外循環(huán)加熱至45℃左右，流量設(shè)置為250～500 ml/min，根據(jù)患者的耐受情況將腹腔內(nèi)灌注量設(shè)置為1000～3000 ml，治療時(shí)間為60～90 min。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的臨床特征、術(shù)中出血量、大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率、圍手術(shù)期的死亡情況、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及5年預(yù)后情況。

1.4 隨訪

術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，每月復(fù)查1次CT或B超；6個(gè)月后，3個(gè)月復(fù)查1次。通過(guò)門(mén)診復(fù)查和電話隨訪了解患者的疾病進(jìn)展和生存情況，以隨訪5年和患者死亡為本研究的終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存曲線采用Kaplan-Meier繪制，生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

兩組患者的年齡、性別、術(shù)前肝功能Child分級(jí)、術(shù)前甲胎蛋白水平、術(shù)前總膽紅素水平、術(shù)前白蛋白水平、腫瘤直徑、組織分化程度、腫瘤位置，以及術(shù)前合并脈管癌栓、肝硬化、糖尿病、高血壓的比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床特征

2.2 術(shù)中出血量、大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率的比較以及圍手術(shù)期的死亡情況

≤2周組患者和＞2周組患者術(shù)中平均出血量分別為（1026.85±347.69）ml和（1173.49±352.64）ml，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后病理結(jié)果顯示，≤2周組患者的大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0（0/23），低于＞2周組患者的23.08%（6/26），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.091，P＜0.05）。圍手術(shù)期兩組患者均無(wú)死亡病例。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較

住院期間，≤2周組患者和＞2周組患者術(shù)后并發(fā)癥的總發(fā)生率分別為21.74%（5/23）和34.62%（9/26），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況

2.45 年預(yù)后情況的比較

隨訪5年，≤2周組患者死亡12例，生存11例，生存率為47.8%（11/23）；＞2周組患者死亡17例，生存9例，生存率為34.6%（9/26），兩組患者的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?！?周組患者和＞2周組患者的中位總生存時(shí)間分別為31（15，40）個(gè)月和21（10，30）個(gè)月，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；≤2周組患者的中位無(wú)病生存時(shí)間為15（9，20）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于＞2周組患者的9（3，13）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.537，P＜0.01）（圖1、圖2）。兩組患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

圖1 ≤ 2周組患者（ n=23）和＞ 2周組患者（ n=26）的總生存曲線

圖2 ≤ 2周組患者（ n=23）和＞ 2周組患者（ n=26）的無(wú)病生存曲線

表3 兩組患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況的比較[ n（%）]

3 討論

原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者確診后，及時(shí)控制出血、護(hù)肝治療及維持生命體征平穩(wěn)是治療的關(guān)鍵[5]。自發(fā)性破裂出血的部位多位于肝臟的表面，多數(shù)患者伴有不同程度的肝硬化，部分患者的凝血功能較差，需要按照患者的具體情況制訂治療方案。研究顯示，原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者往往處于中晚期，預(yù)后差[6]。肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血的治療方法包括保守治療、介入治療及手術(shù)治療等，其中介入治療屬于非根治性治療方法，無(wú)法對(duì)腹腔中的肝癌細(xì)胞進(jìn)行完全清除，患者長(zhǎng)期預(yù)后較差；保守治療再出血發(fā)生率及病死率較高，患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差，臨床中應(yīng)嚴(yán)格掌握各種治療方法的適應(yīng)證。臨床相關(guān)研究顯示，對(duì)于術(shù)前評(píng)估較好的肝癌自發(fā)性破裂出血患者，手術(shù)治療可以有效地切除病灶、控制出血[7]。徐克育等[8]的研究中亦指出，與肝動(dòng)脈介入栓塞化療比較，手術(shù)切除治療可明顯提高原發(fā)性肝細(xì)胞癌破裂出血患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。近年來(lái)，隨著外科技術(shù)及術(shù)后管理的不斷完善，原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者行急診肝切除術(shù)治療可獲得較好的預(yù)后。不過(guò)亦有學(xué)者指出，在對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者行急診一期手術(shù)切除的情況下，無(wú)法對(duì)患者門(mén)靜脈癌栓情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、肝功能情況及病灶邊界等進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，可能導(dǎo)致部分患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)R0切除，增加了術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)中出血量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示手術(shù)時(shí)機(jī)選擇≤2周或＞2周，對(duì)患者術(shù)中出血量影響不大。肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血發(fā)生后腹腔內(nèi)種植率較高，向其他臟器轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)生長(zhǎng)時(shí)具有隱匿、多發(fā)等特點(diǎn)，治療難度增加，根治率較低[10]。因此，在手術(shù)治療時(shí)應(yīng)當(dāng)給予有效的措施，減少腫瘤細(xì)胞腹腔內(nèi)種植。本研究結(jié)果顯示，≤2周組患者的大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0（0/23），低于＞2周組患者的23.08%（6/26）（P＜0.05），提示早期手術(shù)有助于降低大網(wǎng)膜受侵的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。大網(wǎng)膜含有豐富的淋巴網(wǎng)以及動(dòng)靜脈，有利于腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，因此有必要行大網(wǎng)膜切除術(shù)。原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者腹腔內(nèi)的游離腫瘤細(xì)胞數(shù)量與術(shù)后種植及轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系，術(shù)后行腹腔熱灌注治療可以有效滅殺游離的腫瘤細(xì)胞，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

本研究結(jié)果顯示，雖然兩組患者的5年生存率、中位總生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但≤2周組患者的中位無(wú)疾病生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于＞2周組患者（P＜0.01），提示相對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)選擇＞2周，≤2周手術(shù)具有一定的優(yōu)勢(shì)。原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，是導(dǎo)致患者預(yù)后極差的主要原因。本研究結(jié)果顯示，兩組患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移及腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示手術(shù)時(shí)機(jī)選擇＞2周或≤2周，對(duì)患者的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)無(wú)明顯影響。

綜上所述，與手術(shù)時(shí)機(jī)選擇＞2周比較，原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血患者2周及2周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，可以降低腹腔大網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存時(shí)間，值得臨床重視。