尹子毅，張鐵，曲更寶

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院乳腺外科，北京1000700

乳腺癌是女性常見的一種惡性腫瘤，發(fā)病早期無特異性癥狀，確診時多已處于進展期，治療難度較大。關于乳腺癌發(fā)病機制的研究表明，乳腺癌預后不良的主要因素之一為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor 2，HER2）陽性。HER2基因是一種原癌基因，存在酪氨酸激酶活性，HER2陽性乳腺癌細胞的增殖活性更強，局部浸潤、遠處轉移的風險較高[1-2]。相關調(diào)查顯示，15%～20%的乳腺癌患者存在HER2陽性，此類乳腺癌治療難度較大[3]。當前，臨床多會對乳腺癌患者展開手術、化療、靶向治療等綜合治療，可有效抑制腫瘤細胞的增殖，延長患者生存期?？笻ER2靶向治療是近年來HER2陽性乳腺癌患者的常用治療方式之一，通過應用曲妥珠單抗這一HER2靶向藥物，可準確殺滅腫瘤細胞，進而達到有效控制患者病情的效果。本研究旨在探討術前TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽性乳腺癌的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年8月至2018年9月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院收治的HER2陽性乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）》[4]確診為乳腺癌；②HER2陽性且熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測HER2基因擴增；③單側初發(fā)乳腺癌；④有可測量病灶；⑤生存期＞6個月。排除標準：①合并其他器官、系統(tǒng)嚴重疾病者；②既往有其他部位惡性腫瘤；③認知、精神障礙者。根據(jù)納入、排除標準共納入70例HER2陽性乳腺癌患者，所有患者均為女性，根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對照組，每組35例，兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]

1.2 治療方法

對照組患者給予多西他賽聯(lián)合卡鉑（TP方案）治療：多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每3周為1個療程，卡鉑5～6 mg/（ml·min），靜脈滴注，第1天，每3周為1個療程，共治療4個療程。

觀察組患者給予TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗治療，多西他賽、卡鉑藥物及用藥方法與對照組一致；曲妥珠單抗首次劑量為8 mg/kg，靜脈滴注，隨后每周給予6 mg/kg維持劑量，靜脈滴注，每3周為1個療程，持續(xù)治療4個療程。

1.3 療效評價

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體瘤療效評價標準[5]進行療效評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD）。CR：腫瘤完全消失，持續(xù)1個月以上；PR：腫瘤體積縮小≥50%，持續(xù)1個月以上；SD：腫瘤體積縮?。?0%或增加＜25%；PD：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新的病灶。其中CR分為病理學完全緩解（pCR）及臨床完全緩解（cCR），pCR定義為手術標本內(nèi)原發(fā)腫瘤區(qū)域及區(qū)域淋巴結均未見浸潤性腫瘤細胞?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 血清腫瘤標志物檢測

治療前及療程結束后，分別采集了兩組患者空腹靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、血管內(nèi)皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth fanctor，TSGF）水平。

1.5 不良反應

統(tǒng)計兩組HER2陽性乳腺癌患者心肌損傷、粒細胞減少、血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全、口腔潰瘍、脫發(fā)、發(fā)熱不良反應的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者總有效率為82.86%（29/35），高于對照組的54.29%（19/35），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.629，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組HER 2陽性乳腺癌患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且觀察組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者心肌損傷、粒細胞減少、血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全、口腔潰瘍、脫發(fā)、發(fā)熱不良反應發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

表3 治療前后兩組HER 2陽性乳腺癌患者血清腫瘤標志物水平的比較

表4 兩組HER 2陽性乳腺癌患者不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，多發(fā)人群為女性，相關流行病學調(diào)查結果顯示，在女性腫瘤死亡原因中，乳腺癌居第6位[6-7]。HER2是人表皮生長因子受體，在正常機體組織中表達量極低，可對正常組織細胞的增殖、分化產(chǎn)生調(diào)控作用，但過表達不利于細胞的增殖及轉化。近年來，大量臨床研究結果顯示，乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者行免疫組織化學檢查可見HER2過表達，并伴有基因擴增[8-9]。對于HER2陽性乳腺癌患者，病情更為嚴重，腫瘤血管生成功能更強，治療難度大?，F(xiàn)階段，乳腺癌的治療方式較多，包括手術、化療、放療、靶向治療等，其中靶向治療是近年來的熱點，可精準殺滅腫瘤細胞，進而有效改善患者預后。

TP方案是近年來治療乳腺癌的一種常用治療方式，可有效促進腫瘤細胞凋亡。杜敏等[10]的研究給予老年乳腺癌患者TP方案化療，發(fā)現(xiàn)治療后總有效率為67.8%，5年無瘤生存率為71.1%。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率為82.86%，高于對照組的54.29%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示與常規(guī)化療相比，抗HER2靶向治療有助于進一步提升患者療效。

CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF均為常見的乳腺癌血清腫瘤標志物，大量臨床研究表明，乳腺癌患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平上升，且上升程度直接決定腫瘤侵襲、轉移能力，因此上述指標常被應用于乳腺癌診斷及療效判定[11]。衡園[12]的研究對HER2陽性乳腺癌患者開展抗HER2靶向治療，結果顯示，治療后患者CEA水平由治療前的（32.52±1.53）ng/ml下降為（8.99±1.11）ng/ml，其他腫瘤標志物水平也明顯下降，且對心肌無明顯損傷。本研究結果顯示，治療后觀察組患者CEA、TGF-β1、VEGF、TSGF水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示與常規(guī)化療相比，抗HER2靶向治療有助于進一步降低HER2陽性乳腺癌患者血清腫瘤標志物水平。

在惡性腫瘤治療中，靶向治療具有高效、低毒等多方面的優(yōu)勢，原理主要為將正常細胞中表達量極低或不表達，但在惡性腫瘤中高表達的基因及其產(chǎn)物作為治療靶點，最大程度殺滅腫瘤細胞，且對正常細胞的殺傷作用較小。曲妥珠單抗屬于人源化單克隆抗體，可特異性與HER2受體胞外段結合，阻斷其同源二聚體，并干擾HER2生成HER2異源二聚體，介導腫瘤分子中HER2受體的內(nèi)吞作用，從而使腫瘤細胞凋亡[13]。不僅如此，曲妥珠單抗還能夠阻斷HER2介導的信號通路，上調(diào)并活化P27蛋白，使腫瘤細胞停滯于G1期，進而抑制其增殖[14]。本研究結果顯示，應用曲妥珠單抗靶向治療后，總有效率較為理想。但有臨床研究結果顯示，曲妥珠單抗靶向治療存在一定的心肌毒性，聯(lián)合化療可能會加重不良反應[15]。本研究結果顯示，兩組患者心肌損傷、粒細胞減少、血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、肝功能不全等不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示抗HER2靶向治療在不良反應方面與常規(guī)化療相當，表明TP方案聯(lián)合靶向治療安全性理想。

綜上所述，TP方案聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療HER2陽性乳腺癌可獲得良好的臨床療效，可有效降低患者血清腫瘤標志物水平，且未增加不良反應。但此次研究樣本量有限，且未行長期隨訪，尚需展開進一步研究，以探討HER2陽性乳腺癌通過抗HER2靶向治療的療效。