陸王鋒，田曉建，王希方

1 商洛市中心醫(yī)院胃腸外科陜西商洛726000

2 陜西省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科陜西西安710068

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化道常見(jiàn)惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查顯示CRC 發(fā)病率逐年上升［1］，手術(shù)干預(yù)配合輔助化療是目前CRC 重要的治療方案，并在臨床取得一定療效，但患者5年生存率仍在50%左右［2-3］，要獲得進(jìn)一步改善遇到瓶頸。輔助化療有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是臨床常用的化療藥物，既往多采用腹腔灌注化療方法，但該法肝腎功能損傷、骨髓抑制等毒副作用明顯，且可能增加吻合口漏、粘連性腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)，影響手術(shù)療效［4-5］。因而有研究提出通過(guò)腹腔沖洗并局部植入5-Fu 的方法［6］，但有關(guān)該方案的前瞻性對(duì)比研究，臨床報(bào)道較少，本研究納入80 例結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)患者為例，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2013年7月至2015年7月陜西省人民醫(yī)院收治的80例CRC患者作為研究對(duì)象，根據(jù)入院順序?qū)颊哌M(jìn)行編號(hào)，偶數(shù)編號(hào)納入觀察組，奇數(shù)編號(hào)納入對(duì)照組，每組各40 例。兩組患者腫瘤分期參照第7 版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)［7］，兩組性別、年齡、體重指數(shù)、腫瘤部位、分化程度、病理組織學(xué)分型及分期等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)治療內(nèi)容知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，所有患者術(shù)前病理檢查診斷為CRC，并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為CRC［7］；（2）術(shù)前Karnofsky 評(píng)分≥80 分，身體一般情況對(duì)手術(shù)耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期患者；（2）對(duì)治療藥物過(guò)敏者；（3）行姑息性手術(shù)者；（4）腫瘤已發(fā)生廣泛浸潤(rùn)、合并有消化道潰瘍或其他原發(fā)性惡性腫瘤者。

1.3 治療方案

兩組患者手術(shù)方案均參照腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作指南進(jìn)行［8］，觀察組在切除腫瘤病灶后，用500 mg/m25-Fu注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 mL*5 支）加入500 mL生理鹽水進(jìn)行盆、腹腔沖洗，并留置于內(nèi)部。然后在病灶切除區(qū)域和腸系膜上、下動(dòng)脈旁選擇6～8個(gè)植入點(diǎn)，每個(gè)植入點(diǎn)間距2～4 cm，每點(diǎn)植入100～150 mg 5-Fu 緩釋劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030345，蕪湖先聲中人藥業(yè)有限公司），植入完成后用明膠海綿覆蓋。在關(guān)腹前將盆、腹腔液吸盡。對(duì)照組關(guān)腹前僅用5-Fu沖洗盆腹腔，方法同觀察組。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后肛門排氣時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間。（2）參照CTCAE V4.0 化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［9］，記錄兩組患者術(shù)后化療不良反應(yīng)發(fā)生率。（3）記錄術(shù)后切口感染、吻合口漏、粘連性腸梗阻及化學(xué)性腹膜炎等并發(fā)癥，化學(xué)性腹膜炎標(biāo)準(zhǔn)［9］：①出現(xiàn)腹痛、壓痛、反跳痛癥狀；②腹部叩診可見(jiàn)移動(dòng)性濁音；③腹部抽出洗肉樣液體。（4）出院后進(jìn)入隨訪，院外每周電話聯(lián)系1 次，若發(fā)現(xiàn)疑似復(fù)發(fā)癥狀，囑患者盡快入院復(fù)診，行MRI 檢查，并參照指南進(jìn)行診斷［7］，記錄腫瘤復(fù)發(fā)率，以手術(shù)結(jié)束至腫瘤復(fù)發(fā)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，記錄死亡率和總生存時(shí)間，以院外死亡或出院3年為隨訪終點(diǎn)。

表1 兩組一般資料比較

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組術(shù)中出血量、術(shù)后肛門排氣時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），觀察組手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=40）對(duì)照組（n=40）t P手術(shù)時(shí)間/min 168.45±20.32 159.33±18.56 2.096 0.039術(shù)中出血量/mL 115.29±18.58 112.05±21.07 0.729 0.468術(shù)后肛門排氣時(shí)間/d 3.43±1.48 3.69±1.51 0.778 0.439術(shù)后住院時(shí)間/d 7.51±2.26 8.04±1.98 1.116 0.268

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較

兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎及肝腎功能異常發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較［n(%)］

2.3 兩組并發(fā)癥情況比較

兩組間并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表4。2 例吻合口漏患者術(shù)后給予持續(xù)沖洗低負(fù)壓吸引，對(duì)引流液進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，給予抗生素控制感染。對(duì)于化學(xué)性腹膜炎患者給予對(duì)癥處理和物理降溫，同時(shí)使用抗生素。粘連性腸梗阻患者給予胃腸減壓，同時(shí)給予奧曲肽治療。

表4 兩組并發(fā)癥比較［n(%)］

2.4 兩組預(yù)后比較

術(shù)后隨訪3年，觀察組失訪1 例，死亡6 例，生存33 例，其中無(wú)進(jìn)展生存30 例；對(duì)照組失訪2 例，死亡11例，生存27例，其中無(wú)進(jìn)展生存21例。兩組總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=2.042，P=0.153），見(jiàn)圖1。兩組無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2= 4.757，P =0.029），見(jiàn)圖2。

3 討論

目前臨床多認(rèn)為CRC 術(shù)后復(fù)發(fā)與術(shù)中操作擠壓引起的癌細(xì)胞脫落、擴(kuò)散有關(guān)，而腹腔化療可提高靜脈給藥后腹膜表面的藥物濃度，同時(shí)延長(zhǎng)藥物與癌細(xì)胞接觸時(shí)間［10］，提高治療效果，因而腹腔化療已成為腫瘤切除術(shù)重要的干預(yù)。本研究中兩組均采用5-Fu沖洗盆、腹腔的方案，可使5-Fu直接接觸盆腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞。楊東海等［11］認(rèn)為保留腹腔化療藥物有助于抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，但近年來(lái)報(bào)道顯示CRC 切除術(shù)后，腫瘤動(dòng)力學(xué)改變、癌細(xì)胞異常增殖［12-13］，單純5-Fu腹腔沖洗效果仍然有限。

圖1 兩組術(shù)后3年總生存時(shí)間比較

圖2 兩組術(shù)后3年無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

5-Fu 緩釋劑以高分子聚合物為藥物骨架制成，可延緩藥物作用時(shí)間，使5-Fu達(dá)到局部持久化療目的。有研究顯示在結(jié)直腸癌術(shù)中局部植入5-Fu，患者可獲得更低的局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率［14］。本研究在5-Fu盆腹腔沖洗基礎(chǔ)上聯(lián)用局部植入5-Fu，觀察組除手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)外，余所觀察手術(shù)相關(guān)指標(biāo)均相近，且觀察組術(shù)后3年無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，體現(xiàn)了局部植入5-Fu對(duì)改善預(yù)后的有效性。

胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制是5-Fu 主要毒副反應(yīng)，5-Fu 緩釋劑局部植入后可減少經(jīng)靜脈給藥的全身毒副反應(yīng)，有助于減輕對(duì)正常組織的損傷［15］。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥并未增加化療不良反應(yīng)發(fā)生率。另外，觀察組中3 例粘連性腸梗阻患者可能是因5-Fu緩釋劑植入后，腹膜受手術(shù)操作和5-Fu緩釋劑刺激后發(fā)生，發(fā)生炎性和免疫反應(yīng)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞和肉芽增生，進(jìn)而導(dǎo)致粘連性腸梗阻。2例發(fā)生化學(xué)性腹膜炎，可能與5-Fu 植入腹腔創(chuàng)面有關(guān)，另有1例吻合口漏，可能是因植入點(diǎn)位于吻合口所致。因而，在植入位置選擇時(shí)應(yīng)避開(kāi)裸露創(chuàng)面和吻合口，并要積極處理并發(fā)癥，避免病情進(jìn)展，導(dǎo)致腹腔膿腫或出血等不良后果。

綜上所述，5-Fu 腹腔沖洗聯(lián)合局部植入用于CRC腹腔鏡根治術(shù)中有助于延長(zhǎng)患者術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且未見(jiàn)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但應(yīng)注意植入點(diǎn)的選擇。