周欣，楊柳，張曉梅，李東正，朱明，關心，余東升，仲堅，蔣謙，陳森清△

1 南京醫(yī)科大學附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院普外科江蘇南京210009

2 江蘇省腫瘤防治研究所遺傳和分子生物學實驗室江蘇南京210009

Amsterdam 診斷標準是上世紀90年代依據腫瘤家族遺傳特征與臨床特征設立的診斷常染色體顯性遺傳疾病Lynch綜合征或遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合征（HNPCC）的國際共識［1-2］。符合Amsterdam診斷標準的患者基因檢測如果能確定有錯配修復蛋白基因致病性種系突變，則可以確診為Lynch 綜合征，如果沒有接受基因檢測或基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)錯配修復蛋白基因突變，則不能診斷Lynch 綜合征［3］。符合Amsterdam診斷標準的患者具有顯著的腫瘤遺傳易感傾向，發(fā)生結直腸癌和腸外惡性腫瘤的風險相當高，首次罹患結直腸癌后易再次發(fā)生原發(fā)結直腸癌或腸外腫瘤，即異時原發(fā)癌［4］。關于符合Amsterdam診斷標準的患者異時結直腸癌的治療方法與治療結果的報道尚不多，異時結直腸癌患者是否需要考慮廣泛結直腸切除也尚未形成專家共識。本文以南京醫(yī)科大學附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院收治且符合Amsterdam診斷標準的異時結直腸癌患者作為研究對象，探討異時結直腸癌行根治性結直腸癌切除治療后生存預后和再次發(fā)生異時結直腸癌的風險，以期為符合Amsterdam診斷標準的異時結直腸癌患者的預后和手術方式選擇提供臨床參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

從南京醫(yī)科大學附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院登記的符合Amsterdam診斷標準的家系中篩選出因異時結直腸癌并在該院行根治性切除治療的患者。Amsterdam診斷標準包括標準Ⅰ和標準Ⅱ［1-2］。Amsterdam 診斷標準Ⅰ：（1）家族中至少有3例以上成員患有經病理證實的結直腸癌，且其中1 例是其他2 例的一級親屬；（2）至少有連續(xù)2代人發(fā)生結直腸癌；（3）至少有1例癌癥患者發(fā)病年齡小于50 歲；（4）除外家族性腺瘤性息肉病。Amsterdam 診斷標準Ⅱ:（1）家族中至少有3例以上成員患有經病理證實的Lynch綜合征相關惡性腫瘤（包括結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統(tǒng)癌、腎盂輸尿管癌），且其中1例是其他2例的一級親屬；（2）至少有連續(xù)2代人發(fā)生癌癥；（2）至少有1例癌癥患者發(fā)病年齡小于50歲；（4）除外家族性腺瘤性息肉病。

1.2 數(shù)據采集

采集患者的年齡、性別、既往結直腸癌史、家族史、基因檢測結果、腫瘤臨床病理特征、腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)、手術方法和隨訪結果。異時結直腸癌定義為2 個或2 個以上原發(fā)性結直腸癌間隔6 個月以上獲得診斷。腫瘤病理TNM分期采用AJCC第7版方法。結腸次全切除回腸乙狀結腸吻合、結腸全切除回腸直腸吻合、結腸直腸次全切除回腸直腸吻合均歸類于結腸全切除治療。

1.3 隨訪

所有患者均接受術后隨訪，隨訪方法包括門診定期復診、南京醫(yī)科大學附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院病案隨訪辦公室信訪、臨床醫(yī)師電話隨訪或查詢死亡信息登記。生存隨訪時間起始自手術日，終止于死亡時間或截尾于2017年12月。異時結直腸癌隨訪期起始自手術日，終止于異時結直腸癌診斷時間、或死亡時間、或截尾于2017年12月。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析。5年和10年總體和結直腸癌特異生存率和異時結直腸癌累計發(fā)病率采用Kaplan-Meier曲線描述。

2 結果

2.1 一般資料

自2000年6月至2016年12月，共有17 個家系24 例患者納入本研究，符合Amsterdam 標準Ⅰ的家系有11 個，同時符合Amsterdam 標準Ⅰ和Ⅱ的家系有6 個。有2 個家系4 例患者經基因檢測證實有MLH1 基因種系突變，其余15 個家系未進行錯配修復基因突變檢測，未進行基因檢測的原因有兩種，第一種是患者診治時基因檢測并非常規(guī)臨床檢測項目，第二種是患者家族成員拒絕基因檢測。未進行基因突變檢測的15 個家系中有1 個家系先證者腫瘤微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定，有3個家系先證者腫瘤MSH2蛋白表達缺失，有4個家系先證者腫瘤MLH1蛋白表達缺失，有1個家系先證者腫瘤微衛(wèi)星穩(wěn)定，有6個家系先證者腫瘤未行微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測，也未行腫瘤錯配修復蛋白免疫組化檢測。

24 例患者中男性17 例、女性7 例，中位年齡53.5（30～81）歲。因異時結直腸癌入院治療前既往共罹患28 處結直腸癌，其中回盲部癌3 例，升結腸癌3 例，肝曲結腸癌4 例，橫結腸癌6 例，脾曲結腸癌1例，降結腸癌2例，乙狀結腸癌5例，直腸癌4例。

24例患者共罹患27處異時結直腸癌，回盲部癌1 例，升結腸癌6 例，肝曲結腸癌3 例，橫結腸癌2例，脾曲結腸癌2 例，降結腸癌1 例，乙狀結腸癌6例，直腸癌6 例（其中3 例患者為雙原發(fā)癌，其中1例患者同時罹患降結腸癌和直腸癌，1例患者同時罹患升結腸癌和肝曲結腸癌，1例患者同時罹患肝曲結腸癌和橫結腸癌）。根治性手術方式包括右半結腸切除術9 例，左半結腸切除3 例，乙狀結腸切除4 例，低位前切除1例，直腸局部切除術1例，腹會陰聯(lián)合切除2例，全結腸切除4例。雙原發(fā)癌以病期更高的癌瘤病期為術后病期，24 例患者術后病理分期Ⅰ期10例，Ⅱ期12例，Ⅲ期2例。

2.2 生存狀況

本組24 例患者中位生存時間105（15～210）個月，共有8 位患者死亡，非腫瘤死亡3 例（死亡原因分別為肺炎、心臟病、主動脈夾層動脈瘤），腫瘤死亡5 例（2 例因腸癌去世，1 例患者于術后84 個月因腸癌復發(fā)轉移死亡，另1 例于術后50 個月再次發(fā)生異時結腸癌，并于術后116 個月因再次異時結腸癌去世）。另外3 例死亡原因分別為膽囊癌、胰腺癌和膀胱癌。死亡中位年齡66（54～85）歲。本組5年和10年總體生存率分別為96%和53%，結直腸癌特異5年和10年生存率分別為100%和82%，見圖1和圖2。

2.3 再次發(fā)生異時結直腸癌風險

本組患者術后再次發(fā)生異時結直腸癌的中位隨訪時間93（7～166）個月，共有6例（25%）患者再次發(fā)生異時結直腸癌，其中直腸癌2例（分別接受了Hartmann術和經肛局部切除術，術后病理分期均為I期）、結腸癌4 例（1 例患者病理分期Ⅳ期，接受了姑息左半結腸切除，另外3 例均接受了全結腸切除，術后病理分期分別為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）。本組24例患者5年和10年再次異時結直腸癌的累計發(fā)病率分別為15%和41%，見圖3。

圖1 符合Amsterdam標準的異時結直腸癌患者術后總體生存曲線

圖2 符合Amsterdam標準的異時結直腸癌患者術后結直腸癌特異生存曲線

圖3 符合Amsterdam標準的異時結直腸癌患者術后再次異時結直腸癌累計發(fā)病率

3 討論

Amsterdam 診斷標準Ⅰ和標準Ⅱ于上世紀90年代先后被提出［1-2］，2010年后Lynch 綜合征定義的患者是既有臨床家族史表型又有錯配修復基因種系突變的病例，符合Amsterdam診斷標準的患者如果同時具有錯配修復基因種系突變，則診斷為Lynch 綜合征，如果不存在錯配修復基因突變，則診斷為家族性結直腸癌X 型（FCCTX），而HNPCC 這個名詞則逐漸被棄用［3］。

符合Amsterdam診斷標準的結直腸癌患者在手術治療前通常并不知道錯配修復基因是否有突變。首要原因在于錯配修復基因突變檢測尚未成為醫(yī)院普及的常規(guī)檢驗項目；即使在可以進行錯配修復基因突變檢測的醫(yī)療中心，錯配修復基因突變檢測等待報告也可能需要數(shù)周以上的時間；另外基因診斷還需要患者家族成員配合同時行基因檢測，有的患者家族成員因各種原因拒絕基因檢測。因此臨床上經常需要為符合Amsterdam診斷標準的患者在未知其基因突變狀態(tài)下做治療選擇。另一方面，我國研究者曾對16個中國人FCCTX 家系和16個Lynch綜合征家系共139例患者進行了臨床表型比較研究，結果顯示結直腸癌的發(fā)病部位、首發(fā)年齡、病理分型、同時或異時多原發(fā)結直腸癌發(fā)病比例、腸外癌的發(fā)病年齡、腸外癌的發(fā)病比例、同時或異時腸外癌的發(fā)病比例之間差異無統(tǒng)計學意義［5］，提示FCCTX 和Lynch綜合征雖然基因型不同，但許多臨床表型可能相似。綜合上述兩個原因，本研究將符合Amsterdam診斷標準的患者作為一個群體研究，且不論其遺傳背景是屬于Lynch綜合征還是FCCTX型［3］。

國內外的研究表明符合Amsterdam診斷標準的患者首次罹患結直腸癌后發(fā)生異時結直腸癌的比例為17%～26%［6-9］，因此建議符合Amsterdam 診斷標準的患者首次罹患結直腸癌后考慮預防性全結腸切除或全大腸切除以降低異時結直腸癌的風險［6-8］。對于符合Amsterdam診斷標準的患者罹患異時結直腸癌后的最佳手術方式與治療結果目前報道較少。本文第一作者曾參與報道符合Amsterdam標準的患者第2次罹患結直腸癌常規(guī)結直腸部分切除手術后發(fā)生第3次結直腸癌的比例可達到50%［10］，符合Amsterdam 診斷標準的患者多次罹患結直腸癌后發(fā)生異時結直腸癌的風險與首次罹患結直腸癌后發(fā)生異時結直腸癌的風險或相當［11］。既往小樣本的研究結果提示符合Amsterdam診斷標準的患者多次罹患結直腸癌后，如果行常規(guī)的結直腸部分切除治療，再次發(fā)生異時結直腸癌的風險不容忽視。本研究發(fā)現(xiàn)24 例符合Amsterdam 診斷標準的多次罹患結直腸癌的患者手術治療后有6 例（25%）再次發(fā)生了異時結直腸癌，5年和10年累計異時結直腸癌發(fā)病風險分別為15%和41%。本研究結果再次提示符合Amsterdam標準的患者多次罹患結直腸癌后仍然具有不容忽視的異時結直腸癌發(fā)病風險，其發(fā)病比例（25%）與文獻報道的初次罹患結直腸癌后發(fā)生異時結直腸癌的比例（17%～26%）［6-9］比較接近。因此符合Amsterdam 標準的患者多次罹患結直腸癌后手術治療方案的選擇仍然需要考慮預防再次發(fā)生異時結直腸癌，我們建議參考首次罹患結直腸癌的治療建議，即預防性全結腸切除或全大腸切除以降低異時結直腸癌的發(fā)病風險。

關于符合Amsterdam診斷標準的患者多次罹患結直腸癌后的生存結果報道較少。本組24 例患者長期隨訪（中位隨訪105個月）發(fā)現(xiàn)8例死亡，非腫瘤死亡3 例，腫瘤死亡5 例（2 例因腸癌死亡，其中1 例因再次罹患異時結腸癌死亡；另外3例因腸外惡性腫瘤死亡）。此外，本研究結果提示符合Amsterdam 診斷標準的患者多次罹患結直腸癌后5年生存預后較理想，患者死亡的主要原因是惡性腫瘤，除腸癌復發(fā)轉移外，再次罹患的異時結直腸癌也可成為死亡原因，而腸外惡性腫瘤也是重要的死亡原因。因此建議異時結直腸癌患者術后除必須堅持嚴格的腸鏡篩查預防再次罹患異時結直腸癌外，也需要重視腸外惡性腫瘤的篩查或早診。

需要指出的是，本組患者術后均被告知需要定期進行術后篩查，但是能夠堅持篩查的患者占比不到三分之一。如果所有患者能夠嚴格執(zhí)行篩查計劃，生存預后或可能更好。本研究的樣本來源于單中心，病例數(shù)較少，研究結果有待多中心大樣本的研究數(shù)據支持。

綜上所述，符合Amsterdam診斷標準的異時結直腸癌患者術后生存預后較好，腸外惡性腫瘤和結直腸癌是死亡的重要原因，需要重視結直腸和腸外惡性腫瘤的術后篩查和早診。再次發(fā)生異時結直腸癌的風險不容忽視，手術治療可以建議擴大結直腸切除。