東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(210009)

秦 揚(yáng) 潘俊霞 劉 沛△

【提 要】 目的 為利用SAS圖形模板語言(graph template language，GTL)實(shí)現(xiàn)疫苗臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)制圖的自動(dòng)化提供方法學(xué)參考，以提高臨床試驗(yàn)制圖效率，降低宏程序使用門檻提供便利。方法 利用SAS強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理能力、SAS GTL靈活的圖形展現(xiàn)能力構(gòu)建SAS宏程序，結(jié)合excel參數(shù)表，實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)批量自動(dòng)化制圖功能。結(jié)果 通過SAS自動(dòng)化宏程序批量繪制疫苗臨床試驗(yàn)中兩種特殊圖形：實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線隨訪散點(diǎn)圖和不良事件發(fā)生率及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)圖。結(jié)論 利用SAS數(shù)據(jù)處理、GTL圖形輸出可構(gòu)建SAS宏程序，結(jié)合excel參數(shù)表可實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)制圖的批量自動(dòng)化。

在疫苗臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中，將統(tǒng)計(jì)結(jié)果以圖形方式呈現(xiàn)，不僅可縮短報(bào)告篇幅，而且能重點(diǎn)突出試驗(yàn)的關(guān)鍵信息，常常起到畫龍點(diǎn)睛之作用。目前統(tǒng)計(jì)制圖已有較多工具，如excel、R、Graphpad Prism等軟件。這些工具雖然各有特色和優(yōu)勢，但均需要從SAS中導(dǎo)出相應(yīng)數(shù)據(jù)集實(shí)現(xiàn)繪圖。在臨床試驗(yàn)中，歐美發(fā)達(dá)國家及我國CFDA均推薦使用SAS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)報(bào)告中的制圖數(shù)據(jù)需要來自SAS軟件的分析結(jié)果。如果利用以上制圖軟件繪圖，需要將SAS產(chǎn)生的結(jié)果數(shù)據(jù)導(dǎo)出至該軟件，一方面使結(jié)果表達(dá)的可溯源性受到了挑戰(zhàn)，另一方面也容易出現(xiàn)軟件兼容與更多意外的風(fēng)險(xiǎn)。更為重要的是，由于臨床試驗(yàn)一次往往需要產(chǎn)生幾十甚至上百張圖表，反復(fù)修改宏參數(shù)極易出現(xiàn)人為操作失誤等問題，不斷調(diào)試宏程序也需要花費(fèi)時(shí)間和人力。

在我國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)界，SAS雖然一直是統(tǒng)計(jì)分析的權(quán)威軟件，但其繪圖功能一直被認(rèn)為不夠完善。值得注意的是，自SAS9.2推出ODS Graphics System以來，改變了這種局面。而最新的SAS9.4無論是在繪圖類型與繪圖功能的細(xì)節(jié)方面均進(jìn)行了擴(kuò)展和完善，這些特點(diǎn)都為自定義編制SAS宏，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化的圖形輸出提供了便利條件。本文針對(duì)目前國內(nèi)缺乏SAS GTL介紹的情況下，在介紹GTL基本功能的基礎(chǔ)上，通過構(gòu)建SAS宏程序并結(jié)合excel參數(shù)賦值實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)制圖自動(dòng)化，以期為提高臨床試驗(yàn)制圖效率，降低宏程序使用門檻提供便利。

SAS GTL簡介

SAS作為一款優(yōu)秀的統(tǒng)計(jì)分析軟件，其統(tǒng)計(jì)繪圖功能卻一直為人詬病，直到SAS9.2 ODS Graphics System的推出改變了這種局面。與傳統(tǒng)的SAS GRAPH繪圖模塊相比，ODS Graphics采用模板驅(qū)動(dòng)的原理，利用ODS系統(tǒng)讀取繪圖模板、樣式模板及相應(yīng)的數(shù)據(jù)以實(shí)現(xiàn)圖形的輸出[1]。另外，SAS ODS graphics system從9.3版本之后并入Base模塊，意味著無需額外付費(fèi)即可使用。更重要的是，ODS graphics將所有圖形的繪制都統(tǒng)一至同一過程步，使其語法變得更加簡潔統(tǒng)一，其核心GTL更是利用“blocks”概念實(shí)現(xiàn)了代碼內(nèi)部的邏輯控制。ODS Graphics模塊包括三個(gè)部分：SG繪圖過程步(Statistical Graphics Procedures，SG Procedures)、ODS圖形設(shè)計(jì)器(ODS Graphics Designer)和ODS圖形編輯器(ODS Graphics Editor)，而GTL則是整個(gè)模塊最底層的支持代碼。其中，SG過程步可實(shí)現(xiàn)基本圖形的輸出，ODS Graphics Designer利用菜單式點(diǎn)選實(shí)現(xiàn)作圖，ODS Graphics Editor則在后期對(duì)圖形進(jìn)行簡單的編輯。直接利用GTL繪圖可定制更加靈活的個(gè)性化圖形，它以一定程度的程序復(fù)雜性實(shí)現(xiàn)更加靈活的圖形元素修改。GTL的語法簡潔統(tǒng)一，其圖形實(shí)現(xiàn)可分為以下兩個(gè)步驟：

步驟1：編譯(compile)

proc template;

define statgraphtemplate-name;/*定義圖形模板名稱*/

begingraph;/*開始圖形繪制*/

GTL-statements;/*圖形參數(shù)修改*/

endgraph;/*結(jié)束圖形繪制*/

end;/*結(jié)束模板定義*/

步驟2:執(zhí)行(execute)

proc sgrenderdata=data-source/*定義數(shù)據(jù)集名稱*/template=template-name/*定義模板名稱*/;

即首先自定義圖形模板，提交后得以編譯存儲(chǔ)，再結(jié)合作圖數(shù)據(jù)對(duì)象創(chuàng)建圖形輸出。可以看到，相比傳統(tǒng)的Graph繪圖模塊，GTL的語法更為簡潔，并在繪圖模板定義時(shí)呈現(xiàn)出代碼塊嵌套的特點(diǎn)。所謂代碼塊(Blocks)，即一對(duì)對(duì)稱的繪圖語句，它標(biāo)志著特定功能代碼的開始與結(jié)束。比如面的define statgraph語句與end語句、begingraph語句與endgraph語句的成對(duì)存在。另外，GTL語句的書寫也符合代碼塊的特點(diǎn)，如layout語句與endlayout語句、cell語句與endcell語句等。代碼塊的相互嵌套是不可逆的，比如layout語句必須嵌套在begingraph代碼塊當(dāng)中，cell語句必須嵌套在layout語句當(dāng)中?！癰lock”概念的存在使得程序的可讀性大大增加，需要注意的是GTL也給這種嵌套以一定的規(guī)則。GTL-statements是可變代碼，它包括布局語句(layout_statements)與圖形元素語句。其中，圖形元素可包括形狀、圖例與文字元素等。GTL允許自由地進(jìn)行圖形布局設(shè)計(jì)，利用三類布局模板(layout statements)可分別創(chuàng)建頁面單圖、多圖和分類面板圖;不同的統(tǒng)計(jì)圖形選擇不同的作圖語句(plotstatements)，同時(shí)指定相應(yīng)的圖形參數(shù)選項(xiàng);利用圖例語句(legendstatements)、文字語句(textstatements)及相應(yīng)的選項(xiàng)可為圖形指定圖例與相應(yīng)文字如標(biāo)題、腳注等。

需要明確的是，ODS Graphics輸出的圖形為模板驅(qū)動(dòng)圖形，sg過程步通過調(diào)用繪圖數(shù)據(jù)對(duì)象、加載已編譯存儲(chǔ)的繪圖模板，并采用當(dāng)前ODS destination指定的樣式模板，再輸出終端繪制圖形。因此ODS繪圖時(shí)必須至少存在一個(gè)活動(dòng)的ODS終端。我們通過ODS語句指定圖片路徑、ODS Graphics語句指定圖片屬性如圖片名稱、格式、分辨率等，從而在ODS終端輸出高質(zhì)素的標(biāo)量、矢量統(tǒng)計(jì)圖形。

自動(dòng)化繪圖的宏程序?qū)崿F(xiàn)

1.制圖宏程序的建立

與excel、GraphPad不同的是，通過調(diào)用自定義的SAS宏程序[2-3]，我們可以避免同類型圖形的手工重復(fù)制圖。本研究制圖宏程序分為三部分：數(shù)據(jù)處理、GTL繪圖與ODS輸出控制。

EpiData庫或電子數(shù)據(jù)采集(electric data capture，EDC)中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)導(dǎo)出、初步處理成源數(shù)據(jù)后可調(diào)用宏程序，經(jīng)宏中數(shù)據(jù)處理部分成為GTL所需的作圖數(shù)據(jù)集，即sg render過程步的data_source。提交GTL模板定義實(shí)現(xiàn)編譯查錯(cuò)并存儲(chǔ)，Sg render過程步將數(shù)據(jù)對(duì)象與模板定義相結(jié)合生成圖形結(jié)果，同時(shí)利用ODS系統(tǒng)將圖形輸出為特定格式，可指定相應(yīng)的輸出樣式、輸出路徑等。ODS輸出樣式與圖形模板定義共同影響圖形的表現(xiàn)。利用ODS系統(tǒng)，我們可以指定是否生成單獨(dú)的圖片格式文件或者將圖形作為輸出的一部分、圖形為標(biāo)量還是矢量圖以及圖形的具體物理屬性如路徑、名稱、格式等。宏內(nèi)參數(shù)包括三種，一般參數(shù)、傳遞參數(shù)與圖形參數(shù)。一般參數(shù)指圖形的名稱、格式、存儲(chǔ)路徑等全局宏變量；傳遞參數(shù)則是指作圖數(shù)據(jù)集、作圖參數(shù)；圖形參數(shù)則是一些可變的圖形屬性如圖片標(biāo)題、軸標(biāo)簽、不同組別線型、顏色等。

2.SAS與excel參數(shù)表的連接[4]

在實(shí)際操作過程當(dāng)中，每輸出一張圖形需要調(diào)用一次宏程序，并修改圖形參數(shù)。當(dāng)輸出大量圖形時(shí)，頻繁的調(diào)用將導(dǎo)致出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)增多。以excel外部參數(shù)表的形式統(tǒng)一整理繪圖宏參數(shù)并實(shí)現(xiàn)修改，可實(shí)現(xiàn)批量出圖并降低宏程序使用難度。通過將excel參數(shù)表以SAS數(shù)據(jù)集的形式導(dǎo)入SAS宏程序，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)GTL程序中宏變量的批量賦值與修改，詳見表1。

表1 某臨床試驗(yàn)的excel參數(shù)表模板(節(jié)選)

使用者可直接根據(jù)參數(shù)表中對(duì)宏參數(shù)的描述修改對(duì)應(yīng)宏參數(shù)，通過修改value1-N列的對(duì)應(yīng)參數(shù)值，可同時(shí)批量輸出N張不同的圖形。

GTL宏程序?qū)嵗?/h2>

1.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線隨訪散點(diǎn)圖

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線隨訪散點(diǎn)圖采用矩陣圖的表現(xiàn)形式，在同一圖形面板中完整地展示了受試者不同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)的變動(dòng)情況[5]。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)矩陣圖可以視為臨床試驗(yàn)報(bào)告中正常異常交叉表的圖形化表達(dá)，以矩陣圖中散點(diǎn)直觀展示的可視化技術(shù)取代了表格的籠統(tǒng)概述，形象地突出了安全性分析中的異常信號(hào)。圖1顯示的是某臨床試驗(yàn)受試者第3天、7天、14天、28天部分血常規(guī)、血生化指標(biāo)與基線的對(duì)比情況。

圖1 部分血常規(guī)/血生化指標(biāo)基線隨訪散點(diǎn)圖

圖中指示線為相應(yīng)指標(biāo)的正常值上限(upper limit of normal,ULN)可作為個(gè)體正常、異常值的分界。我們選取部分適宜制圖的血常規(guī)、血生化指標(biāo)進(jìn)行展示，并在數(shù)據(jù)處理階段對(duì)異常無臨床意義的值進(jìn)行了剔除。即顯示異常的個(gè)體均為有臨床意義的個(gè)體，這些個(gè)體的篩選號(hào)被直觀標(biāo)識(shí)出來。如圖可見，篩選號(hào)為S074的個(gè)體在第7天出現(xiàn)了谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高，在第14天呈現(xiàn)出谷丙轉(zhuǎn)氨酶的持續(xù)升高并伴有總膽紅素的升高，提示肝功能嚴(yán)重受損。對(duì)于這樣的個(gè)體，在安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，追溯其異常是否與干預(yù)措施有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基線隨訪散點(diǎn)圖制圖的具體步驟：

1.填寫參數(shù)表：

填寫相應(yīng)的外部參數(shù)表以修改必要的圖形屬性參數(shù)。

2.調(diào)用制圖宏：

通過修改宏內(nèi)參數(shù)值以實(shí)現(xiàn)制圖，其中exceladdress為參數(shù)表位置：%datapanel(exceladdress=%str(D:assignmentsas-drawing參數(shù)表.xlsx)，sheet=格子圖)

3.宏內(nèi)GTL模板定義：

proc template;

define statgraph datapanel;/*圖形模板定義*/

mvar TITLE ROWVAR COLUMNVAR START HEADERLABELDISPLAY XLABEL XTYPE YLABEL YTYPE X Y GROUP DATALABEL REFERCENCELINEVALUE1 REFERCENCELINEVALUE2 BORDER OPAQUE LINECOLOR1 LINECOLOR2;/*聲明宏變量*/

nmvar LINEPATTERN1 LINETHICKNESS1 LINEPATTERN2 LINETHICKNESS2;

begingraph;

entryfootnote TITLE;/*定義腳注*/

layout datalattice rowvar=ROWVAR columnvar=COLUMNVAR/start=START headerlabeldisplay=HEADERLABELDISPLAY rowaxisopts=(display=(XLINEDISPLAY XLABELDISPLAY XTICKSDISPLAY XTICKVALUESDISPLAY)type=XTYPE linearopts=(thresholdmax=1)label=XLABEL labelattrs=(size=9pt))columnaxisopts=(display=(XLINEDISPLAY XLABELDISPLAY XTICKSDISPLAY XTICKVALUESDISPLAY)type=YTYPE linearopts=(thresholdmax=1)label=YLABEL labelattrs=(size=9pt));/*格子圖分類變量定義及軸選項(xiàng)*/

layout prototype;/*格子圖內(nèi)容定義*/

scatterplot x=X y=Y/group=GROUP name=“datapanel”

datalabel=DATALABEL;/*散點(diǎn)圖定義*/

referenceline REFERCENCELINEVALUE1/lineattrs=

(color=LINECOLOR1 pattern=LINEPATTERN1 thickness=LINETHICKNESS1 pt);/*輔助線定義*/

referenceline REFERCENCELINEVALUE2/lineattrs=

(color=LINECOLOR2 pattern=LINEPATTERN2 thickness=LINETHICKNESS2 pt);

endlayout;

sidebar;

discretelegend “datapanel”/border=BORDER opaque=OPAQUE;/*圖例定義*/

endsidebar;

endlayout;

endgraph;

end;

run;

2.不良事件發(fā)生率及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)圖

不良事件發(fā)生率及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)圖在臨床試驗(yàn)不良事件描述中利用傳統(tǒng)的森林圖[6]，通過計(jì)算組間效應(yīng)量RR及其95%可信區(qū)間，直觀展現(xiàn)了所關(guān)注的不良事件發(fā)生率與相應(yīng)的組間差異。另外，還可以進(jìn)行縱向間不良事件發(fā)生的比較。根據(jù)研究目的，在森林圖中按照一定規(guī)律對(duì)不良事件進(jìn)行排序，可以直觀、突出地顯示最需要關(guān)注的不良事件。本例中我們以不良反應(yīng)發(fā)生率的總和作為排序的標(biāo)準(zhǔn)。圖2顯示的是某臨床試驗(yàn)中28天非征集不良事件的發(fā)生率與組間差異情況。

圖2 不良事件發(fā)生率及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)圖

圖中將不良事件發(fā)生率以從高到低的順序排序，右側(cè)顯示了不良事件不同劑量組間的RR值及其95%置信區(qū)間。由圖可見，RR=1的標(biāo)識(shí)線穿過所有不良事件的95%置信區(qū)間范圍，提示不良事件組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

繪制不良事件發(fā)生率及相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)圖的具體步驟：

1.填寫參數(shù)表：

2.調(diào)用制圖宏：

通過修改宏內(nèi)參數(shù)值以實(shí)現(xiàn)制圖，其中exceladdress為參數(shù)表位置：%forest(exceladdress=D:assignmentsas-drawing參數(shù)表.xlsx，sheet=多框圖,group=group,zzname=zzname,group1=高劑量組,group2=低劑量組)

3.宏內(nèi)數(shù)據(jù)處理與ODS控制代碼：

(1)數(shù)據(jù)處理:

/*分析數(shù)據(jù)集>制圖集*/

ods trace on;

ods output CrossTabFreqs=p(keep=&group.&zzname.rowpercent frequency rename=(rowpercent=p)where=(not missing(&group.)and not missing(&zzname.)))CrossTabFreqs=percent(keep=percent &zzname.);

proc freq;

tables &group.*&ZZNAME.;

run;

ods output close;

/*生成p和rr*/

data p1;

set p(rename=(frequency=a)where=(&group.="&group1."));

run;

data p2;

set p(rename=(&group.=group1 p=p1 frequency=c)where=(group1="&group2."));

run;

data _temper;

merge p1 p2;

run;

data rr(keep=&zzname.rr lowerrr upperrr where=(not missing(rr)));

set _temper;

b=32-a;

d=33-c;

rr=p/p1;

SE=1/a+1/b +1/c +1/d;

lowerrr=exp(log(RR)-1.96 *SE);

upperrr=exp(log(RR)+1.96 *SE);

run;

/*p和rr連接*/

proc sql;

create table unsort_forest as

select rr.*，&group.，p

from rr left join p

on rr.&zzname.=p.&zzname.;

/*排序Ae*/

data percent;

set percent(firstobs=37 obs=53);

run;

proc sort data=percent;

by descending percent;

run;

data percent;

set percent;

id=_n_;

run;

proc sql;

create table forest as

select unsort_forest.*

from unsort_forest left join percent

on percent.&zzname.=unsort_forest.&zzname.

order by id;

(2) ODS控制語句:

ods graphics/reset imagename=“&title.”noborder outputfmt=&outputfmt.width=&width.height=&height.;/*控制圖形屬性*/

ods _all_ close;/*關(guān)閉所有ODS目標(biāo)*/

ods listing gpath="&gpath."style=&style.;/*只打開listing目標(biāo)，控制圖形屬性*/

proc sgrender data=&data.template=forest;

run;

ods listing close;/*listing目標(biāo)關(guān)閉*/

ods html;

討 論

ODS Graphics是SAS 9.2新推出的繪圖模塊，它顛覆了人們對(duì)于SAS制圖的認(rèn)知。而圖形模板語言GTL是ODS Graphics System最底層的作圖代碼，它可以實(shí)現(xiàn)幾乎所有繪圖元素的修改。國外對(duì)于SAS GTL的介紹大多見于SAS相關(guān)會(huì)議,而國內(nèi)GTL的應(yīng)用文章也不多見。本研究以疫苗臨床試驗(yàn)中兩種特殊圖形為例，介紹了SAS 9.4最新版本中不同圖形的SAS GTL代碼編寫及宏程序?qū)崿F(xiàn)過程，并結(jié)合excel參數(shù)表批量賦值實(shí)現(xiàn)了圖形輸出自動(dòng)化。GTL通過在template過程步中變換作圖語句及相應(yīng)參數(shù)指定繪圖模板，編譯后結(jié)合sgrender過程步指定作圖數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)制圖。其語法結(jié)構(gòu)規(guī)范統(tǒng)一，代碼塊間相互嵌套，可讀性強(qiáng)且代碼量少。與傳統(tǒng)的Graph繪圖模塊相比，它將不同種類圖形的繪制匯總至同一過程步，克服了繪圖過程步分散、繪圖代碼風(fēng)格混亂的缺點(diǎn)。需要注意的是，GTL的靈活性與復(fù)雜性相伴，大量的圖形選項(xiàng)[7]是學(xué)習(xí)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。另外，利用excel參數(shù)表與宏的結(jié)合，我們可以規(guī)范化、批量化指定宏參數(shù)，這樣不僅減輕了使用者的宏程序修改難度，同時(shí)也有助于實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)圖形制作的自動(dòng)化。