胡海霞 王 陵 李 晨 李 凡 朱 典 康其傳 李嬋娟 夏結(jié)來(lái)△

【提 要】 目的 在入組間期長(zhǎng)的生存資料臨床試驗(yàn)中，受試者入組速率可能受招募廣告宣傳等多因素影響而存在反復(fù)波動(dòng)，本文采用截?cái)嗷旌细咚狗植紨M合這種入組速率變化并估計(jì)該入組模式下需要的樣本量。方法 在指數(shù)分布生存時(shí)間和指數(shù)失訪假設(shè)下，采用多重積分法推導(dǎo)受試者入組速率服從截?cái)嗷旌细咚狗植紩r(shí)的事件發(fā)生率及樣本量計(jì)算公式；分別計(jì)算截?cái)嗷旌细咚狗植贾芯?、方差、?quán)重分配變化時(shí)樣本量變化情況；通過(guò)Monte Carlo模擬對(duì)采用均勻分布估計(jì)波動(dòng)入組速率可能引起的試驗(yàn)檢驗(yàn)效能損失及對(duì)提出樣本量計(jì)算公式的穩(wěn)健性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 截?cái)嗷旌细咚谷虢M模式下各高斯組分的均值越小、均值較小高斯組分的方差越小、權(quán)重越大，需要的樣本量越小，即受試者入組速率高峰出現(xiàn)較晚或早期入組速率波峰窄小時(shí)需要更多的樣本量；采用均勻分布擬合波動(dòng)入組速率可能會(huì)引起不同程度的試驗(yàn)檢驗(yàn)效能不足，而在截?cái)嗷旌细咚谷虢M模式計(jì)算的樣本量下試驗(yàn)檢驗(yàn)效能基本能穩(wěn)定在預(yù)期水平；截?cái)嗷旌细咚谷虢M模式還可以近似恒定入組速率，單調(diào)增或減入組速率等情況。結(jié)論 截?cái)嗷旌细咚谷虢M模式及提出的樣本量計(jì)算公式具有較好的穩(wěn)健性，適用性更廣，可以用于生存資料臨床試驗(yàn)樣本量估計(jì)。

生存資料臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需要對(duì)受試者入組速率、生存時(shí)間分布、失訪等進(jìn)行合理假設(shè)或估計(jì)。目前在估計(jì)試驗(yàn)需要的樣本量時(shí)，多假設(shè)入組間期內(nèi)受試者入組速率恒定，即均勻入組[1-3]。為避免受試者入組速率比預(yù)計(jì)慢，受試者集中在入組間期后期入組，平均隨訪時(shí)間不足引起試驗(yàn)檢驗(yàn)效能不足，Lachin等人[4]提出了截?cái)嘀笖?shù)分布入組模式，通過(guò)調(diào)整截?cái)嘀笖?shù)分布的參數(shù)近似不同的受試者入組速率變化。在多中心臨床試驗(yàn)中，各個(gè)分中心開始招募受試者時(shí)間不統(tǒng)一，受試者入組速率可能會(huì)因各試驗(yàn)中心的陸續(xù)啟動(dòng)呈現(xiàn)階梯上升，因此有學(xué)者提出分段常數(shù)入組模式[5-8]。為了擬合實(shí)踐過(guò)程中可能出現(xiàn)的多種入組速率改變，Yateman[9]提出了分段線性入組模式，將入組間期分割為若干小間隔，分間隔分別描述受試者入組速率。Maki[10]將截?cái)嘀笖?shù)分布作為分段分布內(nèi)的某一段分布使得分段入組模式更靈活。此外，線性遞增和線性遞減分布[2]也被用于受試者入組速率估計(jì)。在同質(zhì)和非同質(zhì)泊松分布入組模式[11-12]下，有學(xué)者提出運(yùn)用貝葉斯理論預(yù)測(cè)入組速率分布，但理論相對(duì)復(fù)雜，尚未被廣泛應(yīng)用。

臨床實(shí)踐中受試者入組可能受多個(gè)因素影響，因而入組速率可能會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)變化，如試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)，由于前期累積受試者的存在，入組速率呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)，隨著目標(biāo)受試者的消耗，入組速率降低。Gesualdo[13]等人的研究發(fā)現(xiàn)視頻宣傳能有效促進(jìn)受試者入組，因此在入組間期長(zhǎng)，需要受試者多的大型臨床試驗(yàn)中，由于招募受試者受廣告宣傳的影響，入組速率可能呈現(xiàn)緊隨廣告效應(yīng)變化的波動(dòng)趨勢(shì)。針對(duì)這一可能的情形，目前存在的入組速率模型均不能很好的進(jìn)行擬合。

混合高斯分布(Gaussian mixture distribution，GMD)是由多個(gè)獨(dú)立高斯分布加權(quán)獲得的混合函數(shù)，可以對(duì)各種形狀的密度函數(shù)曲線進(jìn)行光滑擬合，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于信號(hào)處理[14]和醫(yī)學(xué)遺傳領(lǐng)域[15]。其波浪形的密度曲線形狀與多因素影響下(如受廣告效應(yīng)影響)的入組速率變化情形類似，因此本文擬利用這一特性，采用截?cái)嗪蟮幕旌细咚狗植紝?duì)波動(dòng)的受試者入組速率進(jìn)行擬合，在此基礎(chǔ)上推導(dǎo)指數(shù)分布生存時(shí)間和指數(shù)失訪假設(shè)下該入組模式需要的樣本量估計(jì)公式。

模型構(gòu)建及樣本量計(jì)算公式

假定一個(gè)雙臂隨機(jī)對(duì)照生存試驗(yàn)，受試者1∶1隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。rij為第i組(i=1表示試驗(yàn)組，i=2表示對(duì)照組)第j個(gè)(j=1,2,…N/2，N為試驗(yàn)總?cè)藬?shù))受試者入組時(shí)間(0

受試者若在試驗(yàn)期間失訪，則無(wú)法觀察到其興趣事件(死亡)，故當(dāng)受試者均勻入組，即入組時(shí)間分布服從概率密度函數(shù)g(r)=1/R時(shí)，第i組受試者死亡的概率為在隨訪期間內(nèi)可能發(fā)生失訪的時(shí)間點(diǎn)前發(fā)生興趣事件的累積概率，公式表示如下：

(1)

其中，δ為死亡指示變量，δij=1表示第i組的第j個(gè)受試者在試驗(yàn)隨訪期間死亡，δij=0表示沒(méi)有死亡；τ為最長(zhǎng)隨訪時(shí)間，τij=T-rij，(T-R≤τij≤T)。同理，第i組失訪受試者的比例表示為：

其中，ξ為失訪指示變量，ξij=1表示第i組的第j個(gè)受試者在試驗(yàn)隨訪期間失訪，ξij=0表示沒(méi)有失訪；根據(jù)預(yù)先估計(jì)的失訪比例迭代計(jì)算(2)式可獲得兩組受試者失訪時(shí)間的指數(shù)分布參數(shù)ηi。

當(dāng)受試者入組速率不恒定并且有波動(dòng)時(shí)，如受招募廣告宣傳及目標(biāo)受試者消耗等影響時(shí)入組速率表現(xiàn)為多峰分布，此時(shí)可以采用GMD進(jìn)行擬合，GMD表達(dá)式如下：

(3)

(4)

(5)

(6)

截?cái)嗷旌细咚狗植紖?shù)對(duì)樣本量的影響

為探討截?cái)嗷旌细咚狗植贾懈鞲咚菇M分的均值、方差、權(quán)重對(duì)該入組模式下樣本量的影響，為試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)入組速率模型參數(shù)設(shè)定提供直觀的依據(jù)，我們以兩組分截?cái)郍MD為例(參數(shù)Θ={μ1,σ12,ω1,μ2,σ22,ω2}，μ1<μ2)，計(jì)算并比較設(shè)定背景下改變不同參數(shù)值時(shí)需要的樣本量N。假定一個(gè)入組間期為3年，總研究時(shí)長(zhǎng)為5年的雙臂隨機(jī)對(duì)照生存試驗(yàn)，試驗(yàn)組中位生存時(shí)間為3.5年，試驗(yàn)組和對(duì)照組死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.7，兩組均有10%的隨機(jī)指數(shù)失訪，在雙側(cè)α=0.05，1-β=0.9時(shí)按照公式(6)分別計(jì)算：(1) 兩高斯組分均值變化；(2) 兩高斯組分方差相等時(shí)方差值變化；(3) 兩高斯組分方差不等時(shí)方差值變化；(4) 兩高斯組分權(quán)重分配變化，而其他參數(shù)固定不變時(shí)樣本量N的變化情況，結(jié)果見(jiàn)圖1。根據(jù)Lachin和Foulkes[4]提出的樣本量計(jì)算公式，上述背景下受試者均勻入組時(shí)需要的樣本量為652，為便于對(duì)比，將均勻入組樣本量作為對(duì)照標(biāo)注在圖中。

圖1 不同截?cái)郍MD入組參數(shù)設(shè)置下樣本量變化情況

由圖1(a)可以看出，兩高斯組分方差相等、權(quán)重平均分配時(shí)，樣本量隨截?cái)郍MD各高斯組分均值的增大而增大；此時(shí)若兩高斯組分均值和為R(μ1+μ2=R)，即兩組分在入組間期內(nèi)對(duì)稱分布時(shí)，截?cái)郍MD入組與均勻入組需要的樣本量接近；若兩高斯組分均值和小于R(μ1+μ2

在廣告宣傳影響受試者入組速率的背景下，截?cái)郍MD各高斯組分均值表示入組速率達(dá)到最大的時(shí)間點(diǎn)，權(quán)重和方差表示廣告宣傳對(duì)持續(xù)入組的影響，即單個(gè)高斯組分入組速率波動(dòng)峰越寬，方差越大，波動(dòng)峰越高大，權(quán)重越大。各高斯組分均值越小，均值較小高斯組分的權(quán)重越大、方差越小，表示越多的受試者在早期進(jìn)入試驗(yàn)，受試者平均隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，因此需要較少的樣本量即能達(dá)到期望的檢驗(yàn)效能。即廣告宣傳越早，持續(xù)強(qiáng)度越大，需要的樣本量越小，這與實(shí)際經(jīng)驗(yàn)一致。在實(shí)踐中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者可根據(jù)受試者入組速率可能出現(xiàn)的波動(dòng)峰個(gè)數(shù)、各入組速率峰值出現(xiàn)的大約時(shí)點(diǎn)及各波動(dòng)峰的大小選擇合適的截?cái)嗷旌细咚箙?shù)。在預(yù)計(jì)入組速率波動(dòng)情況下，截?cái)郍MD參數(shù)設(shè)置相對(duì)靈活，如一定程度上，增大方差和增大權(quán)重會(huì)產(chǎn)生相同的效果，故操作者不必拘泥于參數(shù)的絕對(duì)準(zhǔn)確。設(shè)計(jì)階段，可以多設(shè)置一些參數(shù)進(jìn)行敏感性分析，以尋求最合適的樣本量。但需要注意，由于目標(biāo)研究對(duì)象數(shù)量的限制，廣告宣傳對(duì)入組的影響是有限的，即受試者入組速率不會(huì)隨著廣告宣傳的強(qiáng)度持續(xù)增大，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者應(yīng)該理性評(píng)估這種影響并設(shè)置合理的截?cái)郍MD參數(shù)以獲得較科學(xué)的樣本量估計(jì)。

波動(dòng)入組速率對(duì)試驗(yàn)檢驗(yàn)效能的影響

生存資料臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)常假設(shè)受試者以恒定速率進(jìn)入試驗(yàn)，即均勻入組。在這部分我們通過(guò)Monte Carlo模擬探討受試者入組速率存在不同形式波動(dòng)，尤其是入組波動(dòng)峰集中在入組后期時(shí)，在均勻入組假設(shè)估計(jì)的樣本量下試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能。同時(shí)，用截?cái)郍MD入組模型對(duì)波動(dòng)入組速率進(jìn)行擬合，并根據(jù)公式(6)計(jì)算需要的樣本量，產(chǎn)生相應(yīng)數(shù)量的隨機(jī)數(shù)進(jìn)行模擬研究以評(píng)價(jià)該計(jì)算方法的表現(xiàn)。所有模擬均采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件完成，模擬次數(shù)均為5000次，結(jié)果如表1所示。試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)見(jiàn)注釋。

如表1所示，在均勻入組假設(shè)下，當(dāng)受試者入組速率出現(xiàn)波動(dòng)，尤其是波動(dòng)幅度較大，入組速率高峰出現(xiàn)較晚、持續(xù)強(qiáng)度較小時(shí)，試驗(yàn)檢驗(yàn)效能均會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低，且當(dāng)試驗(yàn)隨訪間期較短時(shí)，檢驗(yàn)效能降低更為明顯。而采用本文提出的截?cái)郍MD入組模式估計(jì)受試者入組速率存在波動(dòng)的樣本量時(shí)，在各種情形下試驗(yàn)檢驗(yàn)效能基本在88%以上，能達(dá)到預(yù)期水平，表現(xiàn)較為穩(wěn)定。

表1 不同樣本量估計(jì)方法下波動(dòng)入組速率對(duì)試驗(yàn)檢驗(yàn)效能的影響

*：試驗(yàn)組中位生存期為3.5年，風(fēng)險(xiǎn)比為0.7，α=0.05(雙側(cè))，1-β=0.9，兩組均有10%指數(shù)失訪。

截?cái)郍MD入組與其他入組模式的比較

混合高斯分布的密度曲線在不同參數(shù)下可以表現(xiàn)為多種形狀，其靈活性為其擬合各種入組模式下受試者入組速率提供了可能。在均勻入組模式下，受試者入組速率近似為常數(shù)。根據(jù)上文得出的結(jié)論，隨著各高斯組分方差的增大，截?cái)郍MD入組模式下需要的樣本量與均勻入組需要的樣本量越來(lái)越接近，因?yàn)榇藭r(shí)在入組間期(0,R]內(nèi)截?cái)郍MD的形狀近似為均勻分布。令截?cái)嗷旌细咚狗植糷(r)高斯組分個(gè)數(shù)為1，均值為R/2，當(dāng)h(0)/h(R/2)≥99%時(shí)在(0,R]內(nèi)截?cái)郍MD分布可視為均勻分布，經(jīng)推導(dǎo)得σ≥3.5R。即當(dāng)截?cái)郍MD參數(shù)設(shè)置為{μ=0.5R,σ>3.5R,ω=1.0}時(shí)在(0,R]內(nèi)可以用來(lái)擬合均勻入組速率。例如，在總研究時(shí)長(zhǎng)T=5年的雙臂隨機(jī)對(duì)照生存資料臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組中位生存期為3.5年，試驗(yàn)組和對(duì)照組死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.7，兩組各有10%指數(shù)失訪，在雙側(cè)α=0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)下，欲獲得90%的檢驗(yàn)效能，在不同的入組間期長(zhǎng)度時(shí)均勻入組和采用{μ=0.5R,σ>3.5R,ω=1.0}參數(shù)設(shè)置的截?cái)郍MD入組需要的樣本量均相等(表2)。

表2 擬合恒定入組速率的截?cái)郍MD入組和均勻入組需要的樣本量比較

圖2 截?cái)郍MD入組擬合不同變化強(qiáng)度的單調(diào)增入組速率(p=h(0)/h(3))

討 論

在固定入組間期和試驗(yàn)總時(shí)長(zhǎng)的生存資料臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，受試者入組速率估計(jì)是樣本量估計(jì)的重要影響因素，目前已有多種入組速率模型相繼被提出，但均存在不同程度的局限性。均勻入組假設(shè)受試者入組速率在整個(gè)入組間期內(nèi)恒定，這在臨床試驗(yàn)中是很難實(shí)現(xiàn)的，而入組速率比預(yù)計(jì)慢會(huì)造成試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能不足，甚至在規(guī)定入組間期內(nèi)不能完成入組，試驗(yàn)必須被延長(zhǎng)[16]。單調(diào)增或減入組速率假設(shè)忽略了速率的波動(dòng)性，限制了其應(yīng)用。在入組間期較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)中，受試者入組速率受多個(gè)因素影響，如受試者招募廣告宣傳，目標(biāo)受試者總數(shù)的消耗和積累，疾病發(fā)病率的季節(jié)性變化等，入組速率多呈現(xiàn)為波動(dòng)變化。如Coronary Drug Project試驗(yàn)[16]中，為在既定間期內(nèi)完成受試者招募，采用了廣播、廣告、報(bào)紙宣傳等手段，最終受試者入組速率呈現(xiàn)為多峰波浪形變化。因此在樣本量大，入組間期長(zhǎng)的大型臨床試驗(yàn)中，受試者入組速率波動(dòng)并不罕見(jiàn)，為了對(duì)這種入組速率進(jìn)行較好的擬合及對(duì)該入組模式下需要的樣本量進(jìn)行更準(zhǔn)確的估計(jì)，本文提出了截?cái)郍MD入組模式并推導(dǎo)了指數(shù)分布生存時(shí)間和指數(shù)失訪時(shí)截?cái)郍MD入組模式下需要的樣本量計(jì)算公式。

截?cái)郍MD入組模式下，當(dāng)各高斯組分均值較小，早期高斯組分所占權(quán)重較大，方差較小時(shí)，需要的樣本量較小。忽略受試者入組速率的波動(dòng)，簡(jiǎn)單按照均勻入組計(jì)算樣本量可能會(huì)造成試驗(yàn)檢驗(yàn)效能不同程度的損失，且這種損失對(duì)隨訪時(shí)間短的試驗(yàn)尤其明顯。因此試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需要對(duì)欲采取的宣傳策略、各試驗(yàn)中心啟動(dòng)時(shí)間、受試者數(shù)量進(jìn)行評(píng)估，從而對(duì)受試者最大入組速率時(shí)間點(diǎn)及入組速率的波動(dòng)情況進(jìn)行預(yù)估，對(duì)試驗(yàn)需要的樣本量進(jìn)行較準(zhǔn)確的估計(jì)。

截?cái)郍MD入組模型除可以對(duì)波動(dòng)的入組速率進(jìn)行描述外，還可以擬合入組速率恒定的情形和單調(diào)增或減的入組速率，因此可以作為均勻入組模型、截?cái)嘀笖?shù)入組模型，線性增或減入組模型的替代模型，用一種模型實(shí)現(xiàn)多種入組速率模式的擬合。但當(dāng)截?cái)郍MD含有多個(gè)高斯組分時(shí)，由于參數(shù)較多，需要綜合考慮各種因素對(duì)入組速率的影響，按照預(yù)估的入組速率變化情況進(jìn)行合適的參數(shù)設(shè)置。