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        比較阿加曲班和比伐盧定在高出血風(fēng)險(xiǎn)且肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥-Ig G抗體陽(yáng)性的ST 段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的抗凝療效

        2019-07-09 03:34:38晉輝邱翠婷劉靜孫亞超曾輝韓風(fēng)杰鄭海軍
        中國(guó)循環(huán)雜志 2019年6期
        關(guān)鍵詞:曲班阿加抗凝

        晉輝,邱翠婷,劉靜,孫亞超,曾輝,韓風(fēng)杰,鄭海軍

        肝素誘導(dǎo)血小板減少癥-Ⅱ型(HIT-Ⅱ) 是肝素引起免疫介導(dǎo)的高危不良反應(yīng),發(fā)病率為0.1%~5.0 %,其發(fā)展隱匿,早期鑒別診斷困難,又缺乏特效治療措施,發(fā)病后雖經(jīng)積極搶救仍有較高血栓事件發(fā)生率、致殘率和死亡率[1]。目前,應(yīng)用CURCADE 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2]及HIT-IgG 抗體急診檢測(cè)[3]先提前篩查出HIT-Ⅱ的高?;颊撸龠M(jìn)行替代肝素抗凝治療,已經(jīng)成為解決這一難題的新途徑。新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班和比伐盧定均有起效快、半衰期短、無(wú)免疫原性和出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn),尤其適用于高出血風(fēng)險(xiǎn)并HIT-IgG 抗體陽(yáng)性的替代肝素抗凝治療[4]。

        目前,國(guó)內(nèi)有關(guān)上述兩種藥物的對(duì)比研究較少,本文對(duì)急診篩選出HIT-Ⅱ高危的急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)患者進(jìn)行分組觀察,在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中分別應(yīng)用阿加曲班與比伐盧定進(jìn)行抗凝治療,旨在比較兩者的療效及安全性,為臨床選擇替代肝素的抗凝方案提供循證學(xué)依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        納入2015 年1 月至2018 年6 月焦作市人民醫(yī)院心內(nèi)科病房的STEMI 患者94 例,按照分層區(qū)組隨機(jī)化原則分為比伐盧定組(n=48)和阿加曲班組(n=46)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60~85 歲;(2)STEMI診斷均符合《2015 年中國(guó)急性ST 段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》[5]中STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)病時(shí)間<12 h,原發(fā)原位冠狀動(dòng)脈病變處直徑狹窄程度≥70%,病情符合急診PCI 的適應(yīng)證而無(wú)禁忌證;(3)CURCADE 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>40 分屬于高出血風(fēng)險(xiǎn);(4)近3 個(gè)月內(nèi)有肝素類藥物的接觸暴露史,入院時(shí)檢測(cè)特異性的HIT-IgG 抗體(IgG 型PF4-H 抗體)陽(yáng)性,屬于HIT-Ⅱ高發(fā)風(fēng)險(xiǎn),須要替代肝素治療;(5)患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他類型心肌梗死;(2)有心肌梗死病史或PCI 史;(3)本次發(fā)病后曾行靜脈溶栓,已用磺達(dá)肝癸鈉、低分子肝素抗凝,或長(zhǎng)期服用華法林;(4)心功能Killip分級(jí)Ⅳ級(jí),或左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%;(5)伴有血液系統(tǒng)疾病或有出血傾向:尚未控制的嚴(yán)重高血壓[≥180/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)],血紅蛋白<90 g/L,血小板計(jì)數(shù)<50×109/L,顱內(nèi)腫瘤,腦血管畸形,主動(dòng)脈夾層、消化性潰瘍,近1 個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血病史,嚴(yán)重創(chuàng)傷或接受過(guò)大手術(shù);(6)惡性腫瘤,自身免疫性疾病,中重度肝功能不全,慢性腎臟病4 期,腎動(dòng)脈狹窄,妊娠哺乳期女性,精神疾??;(7)對(duì)阿加曲班與比伐盧定過(guò)敏。本臨床研究已取得焦作市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

        1.2 治療方法

        兩組患者均應(yīng)用國(guó)產(chǎn)第二代生物可降解聚合物雷帕霉素藥物洗脫支架(EXCEL Ⅱ,山東吉威醫(yī)療制品有限公司),經(jīng)橈動(dòng)脈途徑在1.5 h 內(nèi)完成PCI,圍手術(shù)期常規(guī)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、β 受體阻滯劑及硝酸酯類藥物等,根據(jù)病情應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、胰島素等藥物。兩組患者術(shù)中抗凝用藥不同:阿加曲班組患者靜脈注射阿加曲班注射液(達(dá)貝,天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20050918),先負(fù)荷劑量200 μg/kg,5 min 后監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT),如果ACT<225 s,需要追加劑量100 μg/kg,隨后以350 μg/(kg·h)靜脈泵入維持至手術(shù)結(jié)束。比伐盧定組患者靜脈注射比伐盧定注射液 (江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140057),先負(fù)荷劑量 0.75 mg/kg 靜脈注射,5 min 后監(jiān)測(cè)ACT,如果ACT<225 s,需要追加劑量0.3 mg/kg,隨后以1.75 mg/(kg·h)靜脈泵入維持至手術(shù)結(jié)束。

        1.3 觀察指標(biāo)及方法

        CRUSADE 出血評(píng)分[6]:根據(jù)患者入院時(shí)的基線資料評(píng)估患者在之后的治療中出現(xiàn)出血事件的風(fēng)險(xiǎn)值。評(píng)分系統(tǒng)包括8 個(gè)指標(biāo):性別、血管疾病史、糖尿病史、心率、收縮壓、心力衰竭特征、基線血細(xì)胞比容、肌酐清除率。評(píng)分?jǐn)?shù)值范圍1~78 分,按照評(píng)分?jǐn)?shù)值可將出血風(fēng)險(xiǎn)分為:1~20 分為極低危,21~30 分為低危,31~40 分為中危,41~50 分為高危,51~91 分為極高危。

        HIT-IgG 抗體:兩組患者于入院后尚未抗凝前采集肘靜脈血標(biāo)本2 ml,置于枸櫞酸鈉抗凝管中,2664×g 水平離心 15 min,提取上層乏血小板血漿進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ECLIA)急診檢測(cè)特異性的血漿HIT-IgG 抗體(Ig G 型PF4-H抗體),儀器為ACL Acustar 型全自動(dòng)血凝儀(美國(guó)Instrumentation Laboratory 公司生產(chǎn)),試劑為同一公司的全自動(dòng)免疫分析HIT-抗 體檢測(cè)試劑盒(Hemos IL Acu Star HIT-IgG PF4-H)。由同一檢驗(yàn)師嚴(yán)格按照儀器和試劑盒說(shuō)明書的步驟進(jìn)行操作。

        凝血功能:兩組患者于用藥前、用藥后5 min、停藥即刻(PCI 結(jié)束)、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h,應(yīng)用 Hemochron Jr.Signature 全血血凝測(cè)定儀(美國(guó)International Technidyne Corporation 公司生產(chǎn),國(guó)食藥監(jiān)械進(jìn)字2008 第2401140 號(hào))監(jiān)測(cè)ACT、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)的動(dòng)態(tài)變化。

        腎功能:于用藥前及停藥后24 h,應(yīng)用美國(guó)生產(chǎn)西門子ADVIA2400 全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó))及其配套試劑(肌酐測(cè)定試劑盒)酶法檢測(cè)血清肌酐(SCr)。并按照美國(guó)慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作組2009 年開發(fā)的CKD-EPI 肌酐公式[7]計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。同時(shí)應(yīng)用BC2600 型邁瑞全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn))監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)(BPC)。

        PCI 成功標(biāo)準(zhǔn):支架置入后靶血管病變開通,殘余狹窄≤20%,冠狀動(dòng)脈造影顯示前向血流達(dá)到TIMI 3 級(jí),且術(shù)后24 h 內(nèi)無(wú)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈事件(分支閉塞、無(wú)復(fù)流、冠狀動(dòng)脈穿孔、心包填塞、再發(fā)急性心肌梗死、急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、死亡)[8]。

        對(duì)比劑腎?。–IN)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]:指血管內(nèi)注射對(duì)比劑后2~3 d 內(nèi)出現(xiàn)原有的腎功能障礙加重或新發(fā)生腎功能障礙并除外其他原因,SCr 水平較基線水平升高≥44.2 μmol/L,或相對(duì)增加超過(guò)基線的 25%以上。

        出血事件和主要不良心腦血管事件(MACCE):記錄兩組患者PCI 術(shù)后7 d 內(nèi)的出血事件和30 d 內(nèi)MACCE 發(fā)生情況。出血事件參照TIMI 出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]:(1)大出血:顱內(nèi)出血,心包內(nèi)出血,血紅蛋白下降幅度>50 g/L 或需輸血;(2)小出血;肉眼或影像學(xué)可見的明顯出血,如嘔血、黑便,伴血紅蛋白水平下降幅度30~50 g/L,無(wú)須輸血但需進(jìn)行干預(yù);(3)輕微出血:肉眼或影像學(xué)可見輕微出血,血紅蛋白水平下降幅度<30 g/L,無(wú)須特殊處理。 MACCE 包括支架內(nèi)血栓形成(造影證實(shí)支架處充盈缺損,TIMI 血流0~1 級(jí))、靶血管再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、非致死性腦卒中、心血管死亡[11]。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s 表示,正態(tài)分布方差齊的組間計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn),偏態(tài)計(jì)量資料采用非參數(shù) Mann-Whitney U 檢驗(yàn);組內(nèi)治療前后的比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn),兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析;計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者的一般資料比較(表1)

        兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、既往史、發(fā)病時(shí)間、心率、血壓、糖化血紅蛋白、血脂、心肌酶、左心室射血分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞比容、冠狀動(dòng)脈病變特征、置入支架數(shù)及入院后不同的用藥等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05),具有可比性。

        2.2 兩組患者的凝血指標(biāo)比較(表2)

        (1)兩組患者用藥前和停藥后2 h 的ACT、APTT 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05);阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐盧定組(P 均<0.01);經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析,阿加曲班組患者的ACT、APTT 均低于比伐盧定組(P 均=0.000);阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 的標(biāo)準(zhǔn)差均小于比伐盧定組。(2)同組用藥前、后比較,阿加曲班組患者的ACT、APTT 于停藥后1 h 恢復(fù)至用藥前水平,而比伐盧定組患者的ACT、APTT 于停藥后2 h 恢復(fù)至用藥前水平。

        表1 兩組患者的一般資料和治療情況的比較(±s)

        表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)活化凝血時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間的比較(±s)

        2.3 兩組患者的PCI 成功率及CIN 發(fā)生率比較

        比伐盧定組48 例中無(wú)復(fù)流 2 例、分支閉塞 2例,PCI 成功率為 91.7 %(44/48);阿加曲班組46例中出現(xiàn)無(wú)復(fù)流 1 例、分支閉塞1 例,PCI 成功率為 95.7 %,兩組患者 PCI 成功率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher 確切概率,P=1.000)。術(shù)后7 d 內(nèi)統(tǒng)計(jì),比伐盧定組48 例中CIN 發(fā)生5 例;阿加曲班組46例中CIN 發(fā)生1 例,兩組患者CIN 發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher 確切概率,P=1.000)。

        2.4 兩組患者的腎功能及血小板計(jì)數(shù)比較(表3)

        兩組患者的eGFR、SCr、BPC 于用藥前及停藥后24 h 比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05);每組用藥前與停藥后24 h 比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05)。

        表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)腎功能及血小板計(jì)數(shù)的比較(±s)

        2.5 兩組患者的出血事件發(fā)生率比較(表4)

        PCI 術(shù)后24 h 內(nèi)及術(shù)后7 d 內(nèi),阿加曲班組的出血事件發(fā)生率均低于比伐盧定組(P 均<0.05)。

        2.6 兩組患者的MACCE 發(fā)生率比較(表5)

        術(shù)后6 個(gè)月內(nèi),兩組患者M(jìn)ACCE 發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        表4 兩組患者PCI 術(shù)后24 h 內(nèi)及術(shù)后7 d 內(nèi)出血事件發(fā)生率比較[例(%)]

        表5 兩組患者PCI 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)主要不良心腦血管事件發(fā)生率比較[例(%)]

        3 討論

        HIT-Ⅱ是應(yīng)用肝素類藥物后血小板被激活,產(chǎn)生血小板因子4(PF4),PF4 與外源性肝素可以形成PF4/肝素(PF4/H)復(fù)合體,PF4/H 復(fù)合體激活免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)體內(nèi)形成抗-FP4/H(即HIT 抗體),血小板被進(jìn)一步激活,誘發(fā)血小板聚集,引起血小板減少和繼發(fā)靜、動(dòng)脈血栓形成,重者可致殘,甚至危及生命[12]。因其癥狀多樣,表現(xiàn)不典型,進(jìn)展隱匿,鑒別困難,常被誤診。尤其在高出血風(fēng)險(xiǎn)人群中,有肝素接觸暴露史或伴有血小板減少癥的患者增多,更易發(fā)生HIT-Ⅱ[13]。因此,對(duì)于這一類STEMI 患者在PCI 抗凝治療前有必要進(jìn)行HIT-Ⅱ的實(shí)驗(yàn)室初篩檢測(cè),以檢出HIT 陽(yáng)性的高?;颊哌M(jìn)行替代肝素抗凝治療,從而避免HIT-Ⅱ的發(fā)生。近年來(lái),用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)特異性HIT-Ig G 型抗體(抗PF4-肝素抗體)準(zhǔn)確性獲得了更多臨床驗(yàn)證[14]:2012~2016 年,Sun 等[15]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示ECLIA 法的診斷特異性優(yōu)于IgG 的ELISA 法;Nagler 等[16]的薈萃分析證實(shí)ECLIA 法的診斷敏感度>95%,特異度>90%,降低了誤診率,避免了過(guò)度治療。因此,本文采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)特異性HIT-Ig G 型抗體對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)STEMI 患者進(jìn)行初篩,僅對(duì)HIT-Ig G型抗體陽(yáng)性的患者納入本研究對(duì)象。

        阿加曲班(一價(jià))和比伐盧定(二價(jià))均為人工合成的直接凝血酶抑制劑,在PCI 術(shù)中的抗凝作用均優(yōu)于普通肝素[17],二者共同的優(yōu)點(diǎn)是:(1)均為特異的、可逆的直接凝血酶抑制劑,與凝血酶的結(jié)合具有高度選擇性,對(duì)于游離的和與血凝塊結(jié)合的凝血酶同樣有效[18]。(2)均起效快,本文結(jié)果顯示,二者均在靜脈注射5 min 后達(dá)到PCI 的有效抗凝范圍 ( ACT >225 s) ,并可始終保持穩(wěn)定有效的血藥濃度。因此,本文中兩組患者PCI 成功率及術(shù)后6個(gè)月內(nèi)MACCE 發(fā)生率無(wú)明顯差異,二者的抗凝療效相當(dāng)。(3)安全劑量范圍均較寬,不與血漿蛋白結(jié)合,沒(méi)有蓄積性,劑量-抗凝效應(yīng)水平呈線性關(guān)系,抗凝強(qiáng)度和安全性可以預(yù)測(cè)[19]。(4)均無(wú)免疫原性,與肝素抗體無(wú)任何交叉反應(yīng),不會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生HIT 抗體或抗血小板抗體,不引起血小板數(shù)量減少,不會(huì)導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng),均可以用于治療HIT 患者或代替肝素進(jìn)行抗凝治療[20]。本文結(jié)果也驗(yàn)證了二者均對(duì)血小板計(jì)數(shù)無(wú)顯著影響。(5)二者均比肝素類藥物半衰期短,代謝快[21]。本文顯示二者的凝血功能均在停藥后2 h 恢復(fù)至用藥前水平。

        對(duì)于腎功能正常的患者,阿加曲班的半衰期40~50 min,比伐盧定的半衰期25 min,比伐盧定應(yīng)該代謝地更快[22]。但針對(duì)本文篩選出HIT-Ⅱ高?;颊撸咴诖x速度上又有何表現(xiàn)呢。從本文結(jié)果比較,(1)停藥后ACT、APTT 值恢復(fù)至用藥前水平所需要的時(shí)間分別是:阿加曲班組1 h,比伐盧定組2 h,阿加曲班組代謝地更快。原因在于本文觀察的患者大部分(占85.1%)為腎功能不全的患者,阿加曲班完全由肝臟代謝,通過(guò)膽汁糞便排出,無(wú)腎毒性,代謝不受年齡、性別和腎功能的影響[23];而比伐盧定主要通過(guò)蛋白水解方式清除(占80%),另有一小部分由腎臟排泄(占20%),代謝不受年齡、性別的影響,但部分受腎功能(腎小球?yàn)V過(guò)率)的影響。故對(duì)于腎功能減退的患者阿加曲班的代謝會(huì)快于比伐盧定,腎功能中度和重度損傷的患者對(duì)比伐盧定的清除率下降約20%[24],對(duì)于此類患者應(yīng)用比伐盧定需要適當(dāng)減量或減慢滴速,并加強(qiáng)ACT 監(jiān)測(cè)。(2)阿加曲班組患者于用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐盧定組,阿加曲班組患者用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的各時(shí)間點(diǎn)ACT、APTT 的標(biāo)準(zhǔn)差均小于比伐盧定組,說(shuō)明阿加曲班組患者用藥后的抗凝活性波動(dòng)幅度小于比伐盧定組,阿加曲班的抗凝作用更為平穩(wěn)。由上面兩種因素說(shuō)明阿加曲班的療效穩(wěn)定性優(yōu)于比伐盧定。(3)本文結(jié)果顯示阿加曲班組出血事件發(fā)生率低于比伐盧定組,可能是由于阿加曲班的代謝完全不受腎功能減退的影響,停藥后抗凝作用消失的更快,其發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低。說(shuō)明阿加曲班安全性優(yōu)于比伐盧定,這與國(guó)內(nèi)戴閩等[25]的研究結(jié)論一致。

        綜上所述,對(duì)于HIT-Ⅱ高?;颊?,推薦應(yīng)用直接凝血酶抑制劑阿加曲班和比伐盧定替代肝素抗凝,可避免HIT-Ⅱ的發(fā)生。對(duì)于合并中重度腎功能不全的患者,建議選用阿加曲班[26],其出血發(fā)生率更低,安全性更好。

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