邱耀鵬 鄭裕博 布小玲 王蓓蓓 戴世學(xué)& 沙衛(wèi)紅&

南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院1(510515)廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)消化內(nèi)科 廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所2

病例：患兒男性，14歲，因“反復(fù)發(fā)熱1月半余”于2017-05-25收入廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科?；純河?017年4月初出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)39 ℃，伴畏寒、咽痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“急性呼吸道感染”，予抗感染治療后癥狀一度緩解，但仍反復(fù)發(fā)熱?；純浩剿嘏加休p度腹痛，進(jìn)餐后加重，持續(xù)1～2 min后可緩解，偶有腹痛-便意-緩解規(guī)律，無黏液膿血便，無里急后重，糞質(zhì)稀爛，約1～2次/d。無抽搐，無肌肉酸痛，無午后潮熱、盜汗乏力，稍有咳嗽，無咳痰，無陣發(fā)性呼吸困難，無活動(dòng)后氣促，無頭暈、頭痛，無腹脹、腹瀉，無關(guān)節(jié)腫痛、全身皮疹等。

入院查體：體溫39.1 ℃，心率116次/min，呼吸20次/min，血壓81/54 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高121 cm，體質(zhì)量31 kg，體質(zhì)指數(shù)(BMI)21.17 kg/m2；發(fā)育遲緩，營養(yǎng)中等，體型偏瘦；雙側(cè)扁桃體Ⅱ度腫大，表面有少許膿點(diǎn)，咽后壁輕度充血、濾泡增生；左右兩側(cè)腹股溝均可捫及數(shù)顆米粒大小的淋巴結(jié)，無觸痛；心肺檢查未見異常；腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未觸及包塊，腸鳴音4次/min，無氣過水聲；全身關(guān)節(jié)無腫脹、壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：補(bǔ)體、免疫球蛋白、腎功能、肝功能、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、血管炎指標(biāo)五項(xiàng)、抗核抗體酶譜六項(xiàng)、尿常規(guī)均未見明顯異常；糞隱血試驗(yàn)陽性，未發(fā)現(xiàn)蟲卵；難辨梭菌毒素陰性；T-SPOT、結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陰性；傷寒桿菌抗原反應(yīng)：傷寒O901 1∶80，傷寒H901 1∶160；外斐試驗(yàn)陰性；肺炎支原體IgM陰性。

入院后初步診斷為“化膿性扁桃體炎”，予抗感染等治療，扁桃體膿點(diǎn)略減少，但仍反復(fù)發(fā)熱。復(fù)習(xí)病史發(fā)現(xiàn)患兒近3年身高增長緩慢，2015年增高2 cm，2016年僅增高1 cm，2017年未增高，同時(shí)體質(zhì)量亦增長緩慢，近2年僅增重1.5 kg。2015年8月出現(xiàn)肛門瘙癢、疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“肛裂”，行掛線治療。考慮患兒有“肛裂”史、糞隱血試驗(yàn)陽性且平素糞質(zhì)稀爛，遂行結(jié)腸鏡檢查，提示盲腸和升結(jié)腸變形，正常黏膜基本消失，見大量不規(guī)則潰瘍，部分融合呈片狀，并見大量息肉狀隆起(圖1)?；顧z病理：結(jié)腸黏膜潰瘍形成，肉芽組織增生，局灶腺體擴(kuò)張，間質(zhì)較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤；黏膜組織呈慢性炎，間質(zhì)水腫，考慮炎癥性腸病(IBD)(圖2)。CT檢查提示盆腔回腸、回盲部、升結(jié)腸腸壁改變，考慮炎性病變(圖3)。

2017-06-04進(jìn)行包括普外科、兒科、病理科、影像科、營養(yǎng)科等在內(nèi)的多學(xué)科會(huì)診(MDT)，綜合意見為：根據(jù)患兒臨床、內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理學(xué)等表現(xiàn)考慮克羅恩病(CD)診斷明確，蒙特利爾分型A1L3B2，目前暫無手術(shù)指征；CD活動(dòng)指數(shù)(CDAI)為326分，且目前無活動(dòng)性感染、無腫瘤征象，有使用生物制劑的指征。遂于2017-06-16起予英夫利西單抗(IFX)200 mg靜脈注射，美沙拉嗪 1 000 mg qid 口服，輔以腸內(nèi)營養(yǎng)治療(安素?)。患兒精神、睡眠、食欲可，小便正常，大便成型，體質(zhì)量半個(gè)月內(nèi)增至33 kg。第2～6次IFX治療均按期進(jìn)行，期間無發(fā)熱等不適，每日排便1～2次，均為成型便，無腹痛，無關(guān)節(jié)痛。

盲腸和升結(jié)腸變形，正常黏膜基本消失，見大量不規(guī)則潰瘍，部分融合呈片狀，并見大量息肉狀隆起

圖1 結(jié)腸鏡下表現(xiàn)

第6次IFX治療(2018-01-16)時(shí)患兒身高128 cm，體質(zhì)量36 kg，BMI 22.0 kg/m2。次日復(fù)查結(jié)腸鏡和活檢病理，內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)明顯改善，鵝卵石征好轉(zhuǎn)，無明顯腸腔狹窄(圖4)；活檢病理僅表現(xiàn)為輕度炎癥(圖5)；CDAI降至89分。2018年1月下旬開始使用硫唑嘌呤(50 mg qd)維持緩解，期間未發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、呼吸道感染等。隨訪中患兒于2018年3月下旬出現(xiàn)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛，追問有銀屑病關(guān)節(jié)炎家族史，于外院行膝關(guān)節(jié)MRI掃描提示右側(cè)膝關(guān)節(jié)滑膜增生(圖6)，考慮不能除外IBD并發(fā)關(guān)節(jié)炎可能。復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞 3.2×109/L，遂暫停硫唑嘌呤，以柳氮磺吡啶(SASP)替代美沙拉嗪進(jìn)行維持治療，同時(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)補(bǔ)充維生素D3[1]。使用SASP治療4周后患兒膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀消失，無腹痛、腹瀉。隨訪至2018年11月，患兒未訴不適，一般情況良好。

結(jié)腸黏膜潰瘍形成，肉芽組織增生，局灶腺體擴(kuò)張，間質(zhì)較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤；黏膜組織呈慢性炎，間質(zhì)水腫

圖2 結(jié)腸鏡活檢病理表現(xiàn)

盆腔回腸、回盲部、升結(jié)腸腸壁改變

圖4 第6次IFX治療后結(jié)腸鏡下呈現(xiàn)部分黏膜愈合

圖5 第6次IFX治療后結(jié)腸黏膜呈輕度慢性炎，隱窩結(jié)構(gòu)和數(shù)量未見明顯異常

圖6 膝關(guān)節(jié)MRI掃描提示右側(cè)膝關(guān)節(jié)滑膜增生

討論：發(fā)熱是CD的常見腸外表現(xiàn)，約38%的CD患者可有發(fā)熱癥狀，然而較少兒童CD患者以發(fā)熱為主訴就診[2]。有報(bào)道CD患兒發(fā)熱可能比其他典型表現(xiàn)(如腹部不適、稀便)早數(shù)周甚至數(shù)月出現(xiàn)[3]。本例患兒盡管有消化道表現(xiàn)——發(fā)病前有輕度腹痛、“肛裂”史，但未能引起重視，是CD診斷延誤的重要原因。

約50%的CD患兒出現(xiàn)發(fā)育滯后[4]，病史復(fù)習(xí)顯示發(fā)育滯后為本例患兒的首發(fā)表現(xiàn)。發(fā)育滯后可表現(xiàn)為身材矮小、肌肉含量偏低、青春期延遲、骨密度偏低等，《兒童炎癥性腸病發(fā)育滯后處理指南》以及關(guān)于IBD患兒營養(yǎng)支持的臨床報(bào)告建議所有IBD患兒定期測(cè)量體質(zhì)量、身高和青春期狀況，非活動(dòng)期患兒建議每4個(gè)月測(cè)量一次，活動(dòng)期或確診有發(fā)育滯后者應(yīng)增加測(cè)量頻率，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并進(jìn)行干預(yù)[5-6]。引起兒童患者發(fā)育滯后的關(guān)鍵原因是IBD繼發(fā)營養(yǎng)不良。維生素和微量元素缺乏往往是導(dǎo)致CD腸外表現(xiàn)的關(guān)鍵，如維生素D缺乏可誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。在生長發(fā)育指標(biāo)中，身高增長速度是最敏感的指標(biāo)[6-7]。健康兒童95%生長速度超過4 cm/年，青春期男性可達(dá)6～12 cm/年，同齡女性為5～10 cm/年[8]。本例患兒在使用生物制劑、腸內(nèi)營養(yǎng)以及長期補(bǔ)充維生素D36個(gè)月后身高增長7cm，體質(zhì)量增加5 kg，表明患兒對(duì)治療方案應(yīng)答良好，也證明了營養(yǎng)干預(yù)對(duì)于兒童CD患者的重要性。

本例患兒在確診CD近10個(gè)月后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)病變。關(guān)節(jié)病變是IBD最常見的腸外表現(xiàn)之一，16%～33%的IBD患者可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)累及，從而導(dǎo)致畸形或功能障礙，因此其早期診斷非常關(guān)鍵[9]。在免疫性疾病領(lǐng)域，SASP是治療關(guān)節(jié)病的一線口服緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)；在消化內(nèi)科領(lǐng)域，SASP亦是潰瘍性結(jié)腸炎(UC)維持治療的主要制劑之一?！?018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》指出，我國患者使用SASP治療關(guān)節(jié)炎安全性良好且具有成本優(yōu)勢(shì)[10]，初步提示了外周關(guān)節(jié)病變使用SASP治療的合理性。然而，目前國內(nèi)IBD診治共識(shí)中并未提及兒童CD并發(fā)關(guān)節(jié)炎是否可選擇SASP治療[11]。針對(duì)本例患兒情況查閱其他相關(guān)指南或共識(shí)意見，發(fā)現(xiàn)2014年發(fā)布的關(guān)于IBD并發(fā)脊柱關(guān)節(jié)炎的處理的意大利專家共識(shí)指出，治療IBD伴膝關(guān)節(jié)病變較安全的一線藥物是糖皮質(zhì)激素，其次為SASP[12]。由于糖皮質(zhì)激素不可用于IBD的維持治療，且SASP的適應(yīng)證中包括外周關(guān)節(jié)病變，因此將該例患兒的維持治療藥物由美沙拉嗪更換為SASP。經(jīng)SASP治療4周，患兒關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，且截止至本文整理前末次隨訪，腸道和關(guān)節(jié)癥狀均持續(xù)緩解，亦證明SASP可同時(shí)用于CD并發(fā)關(guān)節(jié)病變與兒童CD本身的維持治療。

盡管本例患兒以發(fā)熱為主訴，但實(shí)際首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)育滯后。由于后者隱匿性強(qiáng)，對(duì)兒童IBD患者需重視生長發(fā)育史的詢問，并加強(qiáng)營養(yǎng)干預(yù)。對(duì)于已使用生物制劑誘導(dǎo)并維持緩解治療但仍并發(fā)關(guān)節(jié)病變的IBD患者，及時(shí)調(diào)整抗炎制劑是使患者獲得持續(xù)緩解的關(guān)鍵途徑。