王 艷 林 琳 姜柳琴
南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科(210029)
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指由胃內(nèi)容物反流入食管所引起的一系列不適癥狀和(或)并發(fā)癥[1]。有研究[2]顯示全球GERD平均發(fā)病率約為13.3%,且呈逐年升高的趨勢(shì)。目前認(rèn)為食管動(dòng)力異常與GERD密切相關(guān)。本文就食管動(dòng)力異常在GERD中的作用及其研究進(jìn)展作一綜述。
GERD的病理生理機(jī)制主要為抗反流屏障功能失調(diào)和食管清除功能受損。食管動(dòng)力異常時(shí),可通過一過性下食管括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)、下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)壓力(LESP)降低、胃食管連接處(esophagogastric junction, EGJ)功能破壞以及食管體部運(yùn)動(dòng)異常等多種機(jī)制參與GERD發(fā)病。
1. TLESR:TLESR是指無(wú)吞咽時(shí)正常LESP下出現(xiàn)的LES松弛,同時(shí)伴膈肌收縮抑制[3]。GERD可能與TLESR期間異常的反流特點(diǎn)有關(guān),而與頻率無(wú)關(guān)。Mittal等[4]發(fā)現(xiàn)GERD患者與健康志愿者之間TLESR發(fā)生率并無(wú)明顯差異。Trudgill等[5]的研究納入了與GERD患者性別、年齡相匹配的健康志愿者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組TLESR發(fā)生率無(wú)明顯差異,但GERD組TLESR與酸反流的關(guān)系更密切(65%對(duì)37%)。Ribolsi等[6]比較了非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)與健康志愿者的高分辨率食管測(cè)壓(high resolution manometry, HRM)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)NERD患者TLESR期間反流頻率更高,反流類型以液體反流和混合反流為主。GERD患者TLESR期間異常的反流特點(diǎn)可能與遠(yuǎn)端食管縱肌收縮有關(guān),遠(yuǎn)端食管縱肌收縮時(shí),EGJ結(jié)構(gòu)改變、LES與膈肌腳松弛分離,導(dǎo)致反流。
2. LESP降低:LES是防御胃食管反流的重要屏障,健康個(gè)體靜息狀態(tài)的LESP一般為10~30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[7]。van Hoeij等[8]證實(shí),GERD患者基線LESP較正常人明顯下降(10 mm Hg對(duì)13.2 mm Hg,P=0.034)。對(duì)不同分型、病變嚴(yán)重程度的GERD患者,LESP降低程度亦不同。Dent等[9]檢測(cè)了GERD患者644次反流中LESP變化,結(jié)果顯示93%的反流事件中LESP下降,且食管損傷程度越嚴(yán)重,LESP下降越明顯。Savarino等[10]將755例患者分為NERD、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)、糜爛性食管炎(erosive esophagitis, EE)和功能性燒心組,并行食管測(cè)壓和pH阻抗監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示EE組和BE組平均LESP最低,NERD組其次,但三組LESP均低于健康對(duì)照組。LESP降低時(shí),EGJ與胃之間的壓力梯度被破壞,反流物更容易進(jìn)入食管,導(dǎo)致GERD的發(fā)生。
3. EGJ功能損害:EGJ及其周邊結(jié)構(gòu)(LES、膈肌腳、胃食管瓣閥、膈食管韌帶和胃套索纖維等)共同構(gòu)成了抗反流屏障,其功能損害與反流事件息息相關(guān)[11]。第3版芝加哥分類[12]提出用3個(gè)呼吸周期內(nèi)的平均EGJ呼氣壓和EGJ吸氣壓來(lái)計(jì)算EGJ壓力。EGJ吸氣壓增加幅度降低是食管炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Pandolfino等[13]發(fā)現(xiàn),與健康人群相比,合并或不合并食管裂孔疝(hiatus hernia, HH)的GERD患者的EGJ更松弛、開放更寬,該差異并不能完全由HH或LESP改變來(lái)解釋,很可能受膈肌腳功能、膈食管韌帶完整性、LES肌層厚度的影響。Xiao等[14]通過三維高分辨率食管測(cè)壓(3D-HRM)分析發(fā)現(xiàn),GERD患者EGJ收縮力遠(yuǎn)低于正常人,且與酸暴露時(shí)間相關(guān),表明EGJ功能正常對(duì)防止胃食管反流有重要作用。EGJ的解剖學(xué)退變可能通過改變EGJ擴(kuò)張性、增加反流物體積、降低食管清除能力,從而參與GERD的發(fā)病[15]。
4. 食管體部運(yùn)動(dòng)障礙:與GERD發(fā)生密切相關(guān)的食管體部運(yùn)動(dòng)障礙主要為無(wú)效食管運(yùn)動(dòng)(ineffective esophageal motility, IEM)。參照第3版芝加哥分類,IEM定義為>50%的無(wú)效吞咽(食管遠(yuǎn)端收縮積分<450 mm Hg·s·cm)[12]。Fornari等[16]將GERD患者分為無(wú)IEM、輕度IEM和重度IEM組,發(fā)現(xiàn)重度IEM患者食管清除能力下降和酸暴露時(shí)間延長(zhǎng),其余兩組無(wú)明顯異常表現(xiàn)。Jiang等[17]發(fā)現(xiàn)難治性GERD患者的酸暴露、異常弱酸反流和長(zhǎng)期酸反流與IEM有關(guān),表明IEM可能是難治性GERD的原因。Richter等[18]發(fā)現(xiàn)當(dāng)食管遠(yuǎn)端收縮幅度降至30 mm Hg以下時(shí),食團(tuán)推進(jìn)速度減慢,食管清除率顯著降低,同時(shí)二次蠕動(dòng)功能下降、酸暴露時(shí)間延長(zhǎng),食管黏膜損傷明顯,可能是IEM誘導(dǎo)GERD的原因。
此外,GERD患者往往存在數(shù)種食管動(dòng)力異常重疊。如IEM患者通常伴有LES收縮力下降、LESP降低。EGJ功能依賴于周圍括約肌,LESP降低影響EGJ功能,同時(shí)TLESR的發(fā)生率更高。
目前食管動(dòng)力異常的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為食管測(cè)壓技術(shù)。國(guó)內(nèi)共識(shí)并不推薦將檢測(cè)食管動(dòng)力作為GERD的常規(guī)診斷方法[19],但當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)試驗(yàn)、內(nèi)鏡檢查和反流監(jiān)測(cè)均無(wú)法明確GERD時(shí),食管動(dòng)力檢測(cè)可作為輔助診斷方法。此外,食管動(dòng)力檢測(cè)還可排除原發(fā)性食管動(dòng)力障礙疾病、對(duì)抗反流手術(shù)進(jìn)行術(shù)前評(píng)估、對(duì)LES進(jìn)行定位、評(píng)估EGJ形態(tài)和功能等。
1. HRM:HRM能直觀地顯示吞咽期間全食管腔內(nèi)的壓力變化,反映食管括約肌的動(dòng)態(tài)活動(dòng)、食管節(jié)段性蠕動(dòng)、EGJ的功能、形態(tài)特征。Roman等[20]發(fā)現(xiàn)HRM檢測(cè)健康志愿者TLESR的準(zhǔn)確性更高、重復(fù)性更好,可作為檢測(cè)TLESR的金標(biāo)準(zhǔn)。Bogte等[21]的研究發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)測(cè)壓相比,HRM能更好地重現(xiàn)健康志愿者LES靜息壓和松弛壓等數(shù)據(jù),進(jìn)一步肯定了HRM的應(yīng)用價(jià)值。
由于EGJ形態(tài)不斷發(fā)生變化,其功能的量化評(píng)估一直是一個(gè)難題。里昂共識(shí)[22]建議:①評(píng)估EGJ解剖形態(tài),將EGJ形態(tài)分為3型:膈肌腳與LES不分離、膈肌腳與LES分離<3 cm以及膈肌腳與LES分離≥3 cm。②計(jì)算EGJ收縮積分(EGJ-CI),可反映EGJ長(zhǎng)度以及收縮情況[23]。Tolone等[24]發(fā)現(xiàn),GERD患者的EGJ-CI顯著低于功能性燒心組,其診斷GERD的敏感性和特異性分別為89%和63%。但目前EGJ-CI的計(jì)算方法尚未統(tǒng)一,臨界值亦無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
總之,HRM的發(fā)展進(jìn)一步完善了對(duì)TLESR、LESP和EGJ的評(píng)估,為理解EGJ在反流中的作用提供了依據(jù)。但HRM結(jié)果異常的患者也可能無(wú)癥狀,對(duì)HRM結(jié)果的過度解釋可能導(dǎo)致不必要的治療。
2. 阻抗聯(lián)合測(cè)壓法:高分辨率阻抗-測(cè)壓技術(shù)(high resolution impedance manometry, HRIM)將多通道腔內(nèi)阻抗傳感器結(jié)合至HRM導(dǎo)管,使食團(tuán)傳輸特征與食管壓力數(shù)據(jù)相結(jié)合,完善對(duì)食管癥狀的評(píng)估。Ravi等[25]對(duì)GERD患者行HRIM和阻抗-pH監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示GERD患者酸暴露時(shí)間更長(zhǎng)、基線阻抗值更低,HRIM與24 h阻抗-pH監(jiān)測(cè)結(jié)果相一致(r=0.59,P<0.000 1),HRIM對(duì)GERD有較好的診斷準(zhǔn)確性(AUC為0.931)。Yadlapati等[26]的研究給予94例對(duì)PPI無(wú)應(yīng)答的患者行HRIM,發(fā)現(xiàn)HRIM可有效區(qū)分反流、反芻和噯氣,并明確患者對(duì)PPI無(wú)應(yīng)答的原因(酸反流、弱酸反流、非酸反流),有助于采取更合理的治療。
3. 3D-HRM:3D-HRM導(dǎo)管裝置由標(biāo)準(zhǔn)HRM傳感器和3D-HRM傳感器兩部分組成,可全方位觀察EGJ功能[14]。Lin等[27]通過對(duì)健康志愿者行3D-HRM和HRM檢查,結(jié)果顯示3D-DHA與EGJ-CI相關(guān),3D-LESP與EGJ壓力相關(guān),能準(zhǔn)確評(píng)估EGJ壓力和收縮功能,說(shuō)明3D-HRM技術(shù)有望成為GERD分型和抗反流屏障功能的定量分析方法。
4. 內(nèi)鏡下功能性腔內(nèi)成像探針(EndoFLIP):EndoFLIP技術(shù)通過內(nèi)鏡將探針?biāo)腿肽康膮^(qū)域,該探針能定量探測(cè)腔內(nèi)壓力和橫截面積,并將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為擁有不同內(nèi)徑的圓柱樣圖形來(lái)反映EGJ壓力和順應(yīng)性。Kwiatek等[28]使用EndoFLIP發(fā)現(xiàn),GERD患者EGJ擴(kuò)張性為健康對(duì)照組的2~3倍,表明EndoFLIP有助于判斷對(duì)手術(shù)可能有效的患者。Fukazawa等[29]通過EndoFLIP評(píng)估健康志愿者服用莫沙必利前后的EGJ順應(yīng)性,發(fā)現(xiàn)莫沙必利可改善遠(yuǎn)端食管收縮功能、降低EGJ順應(yīng)性,表明EndoFLIP可用于評(píng)估促動(dòng)力藥物的療效。Perretta等[30]發(fā)現(xiàn),在抗反流手術(shù)中應(yīng)用EndoFLIP技術(shù)可指導(dǎo)手術(shù)準(zhǔn)確定位,改善手術(shù)結(jié)局。
GERD的首選治療藥物是PPI,但PPI對(duì)部分GERD無(wú)效。GERD的其他有效治療方法還包括促動(dòng)力藥、TLESR抑制劑、抗反流手術(shù)、內(nèi)鏡下治療、LES電刺激等[31]。
促動(dòng)力藥在GERD治療中可能起一定作用。Cho等[32]將GERD患者分為埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利組和埃索美拉唑聯(lián)合安慰劑組,治療4周后發(fā)現(xiàn),79%的患者恢復(fù)了食管正常蠕動(dòng)功能,莫沙必利組患者遠(yuǎn)端食管蠕動(dòng)波幅較治療前增加。
近年多項(xiàng)研究將抑制TLESR作為治療GERD的靶點(diǎn)。TLESR主要機(jī)制是胃擴(kuò)張,其迷走神經(jīng)通路主要受體為γ-氨基丁酸B型(GABAB)和代謝型谷氨酸受體(mGluRs)。巴氯芬為典型的GABAB抑制劑,可有效改善反流頻率、酸暴露時(shí)間、24 h食管pH值,緩解GERD的癥狀,但因嗜睡、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而使其臨床應(yīng)用受限[33]。Zerbib等[34]的研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,mGluRs負(fù)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑ADX10059可改善GERD患者反流和燒心癥狀、減少抗酸藥物的使用,且患者的耐受性較好,僅少數(shù)出現(xiàn)輕微眩暈等不適。
難治性GERD患者或無(wú)法長(zhǎng)期耐受PPI治療的患者可考慮外科治療。近年來(lái)內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)已在臨床上廣泛應(yīng)用,可降低EGJ順應(yīng)性、減少TLESR頻率、增加LES厚度,減少反流[35],胃底折疊手術(shù)失敗者選擇射頻消融可有較好的療效[36]。LES電刺激或許是可有效治療GERD的新方法,Rodríguez等[37]對(duì)接受LES電刺激治療的GERD患者隨訪3年,結(jié)果顯示患者酸暴露、癥狀評(píng)分和PPI用量均明顯改善。
食管動(dòng)力異常參與了GERD的整個(gè)病理過程,但具體機(jī)制尚不清楚,未來(lái)仍需大規(guī)模研究進(jìn)一步明確食管動(dòng)力異常與GERD的因果關(guān)系、糾正食管動(dòng)力異常的方法以及恢復(fù)食管動(dòng)力,這對(duì)GERD的預(yù)防和治療具有重要的臨床意義。