歐康　高小平

【摘 要】缺血性腦血管病目前已經(jīng)成為發(fā)病率高、致死率高的疾病之一，查閱相關(guān)動物模型以及臨床試驗顯示，間充質(zhì)干細胞（MesenchymalStemCells，MSCs）被充分應用于缺血性腦血管疾病臨床治療中。查閱國內(nèi)外文獻提示，MSCs治療具備一定的安全性，有利于改善缺血性疾病患者臨床癥狀;同時也提到臨床治療效果還與其他因素相關(guān)，例如細胞移植途徑、移植時間等。為進一步深入了解間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦血管病的作用，本文展開如下綜述，分析影響治療缺血性腦血管病患者影響因素，以及采取MSCs治療缺血性腦血管病的作用機制，旨在為患者提供有效、安全的治療方案。

【中圖分類號】R50【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）12-03--01

一、前言

缺血性腦血管疾病病因復雜，主要是由于血流不暢或是血管閉塞等因素導致腦組織處于缺血或是壞死狀態(tài)，其明顯特征為高致病率、高死亡率，有關(guān)數(shù)據(jù)顯示是導致殘疾的主要原因[1]?，F(xiàn)階段，治療缺血性腦血管疾病患者主要以改善其臨床癥狀為主，但目前還未特效藥物治療。MSCs是機體組織的多能干細胞，主要用于再生醫(yī)學和細胞治療。有研究顯示MSCs對神經(jīng)細胞以及神經(jīng)組織具有再生和修復作用[2]。MSCs移植有助于促進缺血性卒中動物模型功能恢復正常，提示對患者日常生活能力的提升具有顯著效果，說明骨髓MSCs移植在缺血性腦卒中治療中發(fā)揮較高的治療價值。以此同時，MSCs治療具備一定的可行性，在改善其臨床癥狀方面起到顯著效果，但其療效還與其他因素相關(guān)，故而開展以下綜述。

二、 MSCs移植方法

現(xiàn)階段，MSCs移植方法包括局部病灶、血液循環(huán)和腦脊液三種，其中血液循環(huán)主要指的是靜脈注射和動脈注射;二腦脊液指的是腦內(nèi)注射和腰椎注射至蛛網(wǎng)膜下腔兩部分。以上移植方法均能將MSCs輸往至受損腦組織中，從而改善實驗動物中鋒模型功能。在王譯晗等人研究中[3]，移植骨髓間充質(zhì)干細胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）治療大鼠短暫性大腦中動脈閉塞（Middle Cerebral Artery Occlusion，MCAO）實驗中顯示，經(jīng)過動態(tài)形式注射移植BMSCs可促進血管新生，從而促使其功能恢復，而動態(tài)注射認為是一種安全、有效的BMSCs移植方式。

三、 MSCs移植時間窗和使用劑量

在研究中分析發(fā)現(xiàn)，MSCs移植時間控制在3～24h內(nèi)可顯著縮小病灶體積，在改善運動障礙方面發(fā)揮顯著效果。而移植細胞的數(shù)量介于10-6～10-7之間，對促進中風后功能恢復具有積極作用。在劉婕等人研究中提示[4]，MSCs用藥2次，每次用藥劑量控制在5x107個細胞，經(jīng)過治療后，觀察相關(guān)血清數(shù)據(jù)顯示，基質(zhì)細胞衍生因子-1水平呈現(xiàn)上升狀態(tài)，觀察側(cè)腦室下區(qū)受損程度已經(jīng)得到部分改善。由此可見，腦卒中病發(fā)后至開始接受治療中間這段時間，直接影響臨床療效的高低，這部分時間被縮短后對患者預后極為重要。Mcbride C L等人研究中[5]，缺血性中風大鼠模型研究中，認為MSCs最佳移植時間窗是在血管再通后24h，該段時間開展MSCs移植，臨床療效相對高。

四、 MSCs作用機制分析

（1）歸巢、抗炎、抗凋亡作用分析：根據(jù)實驗可知MSCs具有歸巢屬性，該性質(zhì)促使其可自動定向遷移至炎癥或是損傷組織中。MSCs還具備有一定的趨化能力，并且能將之轉(zhuǎn)移至受損部位。MSCs動員則起到修復損傷部位的作用。BMSCs具有表達細胞因子的作用，例如趨化因子、可溶性粘附分子等。于何霞等人研究中提示[6]，抽取人臍帶來源的MSCs移植后對MCAO6h內(nèi)血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α的增高具有明顯抑制作用。而人臍帶來源的MSCs移植可以減輕炎性細胞浸潤，增加神經(jīng)細胞密度，減少缺血區(qū)周圍細胞凋亡，從而減輕腦缺血早期炎癥反應，降低疾病對腦神經(jīng)元的損傷。周會敏，邢國英研究中[7]，在頸內(nèi)動脈移植脂肪間充質(zhì)干細胞（Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells，ADMSCs）研究中觀察發(fā)現(xiàn)，注射細胞遷移至腦梗塞區(qū)域，大部分處于缺血核心區(qū)域，或集中于其周圍病變組織中。自體ADMSCs移植有利于減輕星型膠質(zhì)細胞反應，減少細胞凋亡，促使細胞恢復正常的增殖速度，對改善急性缺血性腦梗塞部位神經(jīng)功能具有明顯意義。

還有娜日蘇，梁慶成研究[8]，觀察發(fā)現(xiàn)短暫的GCI后經(jīng)MSCs治療，可獲取良好的治療效果，有效預防海馬神經(jīng)元死亡。MSCs神經(jīng)保護作用認為與血腦屏障（Blood brain barrier，BBB）遭到破壞，組止內(nèi)劈細胞受損等因素相關(guān)。而在Mu 等人研究中[9]，分析大鼠模型后，證實MSCs通過抑制NF-кB信號通路產(chǎn)生抗炎以及凋亡作用從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。而在劉婕等人研究中顯示[10]，大鼠中風模型中，MSCs對BBB的保護作用主要發(fā)生在腦缺血后，經(jīng)p38信號通路下調(diào)水通道蛋白-4表達，減輕炎癥反應，降低星型德膠質(zhì)細胞的凋亡而得以實現(xiàn)。在外國學者研究中，局灶性腦缺血靜脈注射人臍帶來源的MSCs有利于抑制細胞凋亡，調(diào)節(jié)已經(jīng)被誘導的凋亡途徑信號分子基因得到表達，最大限度減輕腦部損傷。

（2）神經(jīng)營養(yǎng)及保護作用分析：①誘導內(nèi)源性細胞增殖及旁分泌因子：實踐證實MSCs具有分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，如神經(jīng)生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等。在研究中，認為MSCs分泌的旁分泌因子可抑制p38MAPK及JNK信號通路，促使星型膠質(zhì)細胞存活。而在童珊珊等人研究中[11]，移植MSCs治療MCAO大鼠模型，14d后觀察發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元功能恢復明顯，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子-3表達升高，側(cè)腦室下區(qū)有所增殖。觀察發(fā)現(xiàn)大部分神經(jīng)祖細胞遷移至缺血周邊區(qū)域，分化成為成熟的神經(jīng)元，凋亡細胞數(shù)目降低。而在國外學者[12]研究中，當體外處于缺氧狀態(tài)下，培養(yǎng)表皮神經(jīng)元的實驗，以及局灶性腦缺血大鼠模型研究中可知，缺氧導致血管內(nèi)皮生長因子以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達呈現(xiàn)上升狀態(tài)，從而發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和保護作用。②提升氧分壓、改善微環(huán)境：研究中顯示，當處于少氧糖狀態(tài)，隨著細胞凋亡，以及M17神經(jīng)細胞的增殖出現(xiàn)降低，通過MSCs共培養(yǎng)得以改善，隨后逐漸恢復正常。而在國外學者研究中得知，BMSCs可降低谷氨酸誘導的神經(jīng)元死亡，提升大鼠模型腦梗死周邊區(qū)域神經(jīng)元存活率。

五、 結(jié)語

通過分析MSCs治療缺血性腦血管病細胞移植方法、時間窗以及作用機制后，認為通過靜脈或是動脈注射較腦內(nèi)注射更具優(yōu)勢，動脈或是靜脈注射創(chuàng)傷小，更容易被患者所接受。動脈注射MSCs無需經(jīng)肺部，可直接將移植細胞輸送至腦缺血部位，臨床療效更佳，有效促進神經(jīng)細胞再生。為進一步縮小數(shù)據(jù)誤差，未來將擴大研究樣本量，確定有效安全且可徹底治愈缺血性腦血管病的治療方案。

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