秦博，陳誠(chéng)，黃銀，閻鴻焰，張靈，楊勇

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 611731；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072)

心血管疾病是全球病死率最高的疾病之一，高血壓是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[1]，我國(guó)高血壓患者越來越年輕化，而長(zhǎng)期服用抗高血壓藥物可能存在一定生殖風(fēng)險(xiǎn)，因此抗高血壓藥物相關(guān)的男性生殖風(fēng)險(xiǎn)需要受到更多重視。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在《關(guān)于生殖與發(fā)育毒性的工業(yè)指南》中定義了男性生殖毒性，包括：生殖器官的損害、配子成熟和釋放、內(nèi)分泌激素水平的改變、精子參數(shù)的改變、異常的交配行為和生育能力的全面降低[2]。藥物的不規(guī)范使用，可能對(duì)男性生殖造成不良影響，阻礙夫婦的生育計(jì)劃，甚至導(dǎo)致不必要的輔助生殖技術(shù)的使用[3]。文獻(xiàn)研究表明，大部分抗高血壓藥物均對(duì)男性生殖功能有影響。因此，在藥物使用過程中，選擇對(duì)生殖功能影響較小的藥物，做好患者教育和心理疏導(dǎo)工作，不僅可以避免藥物的男性生殖風(fēng)險(xiǎn)，更能在一定程度上改善患者的依從性，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

以PubMed、Web of Science、EMbase、Scopus、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫(WanfangData)為數(shù)據(jù)源，計(jì)算機(jī)檢索建庫以來至2017年12月公開發(fā)表的有關(guān)抗高血壓藥物男性生殖風(fēng)險(xiǎn)的研究，中文檢索詞包括“抗高血壓藥物”“β受體阻斷藥”“利尿藥”“ACEI”“ARB”“男性生殖”“性功能障礙”“精子”等，英文檢索詞包括“antihypertensive ”“β-blocker”“diuretics”“ACEI”“ARB”“Male reproductive”“Sexual dysfunction”“sperm”等。共檢索到英文文獻(xiàn)43篇，中文文獻(xiàn)5篇，檢索文獻(xiàn)中沒有納入到參考文獻(xiàn)中的、不計(jì)入納入研究的文獻(xiàn)。對(duì)檢索到的文章通過閱讀題目和摘要確定是否納入研究，手工檢索納入文章中的重要參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充，概述抗高血壓藥物對(duì)男性生殖功能的影響及機(jī)制。

2 抗高血壓藥物的男性生殖風(fēng)險(xiǎn)

2.1β受體阻斷藥 β受體阻斷藥能輕微增加男性勃起功能障礙的發(fā)生率[4]，這種不良反應(yīng)與藥物劑量和β受體阻斷藥的選擇性有關(guān)[5]，具有心臟β受體選擇性的藥物對(duì)男性性功能的影響較小[6]。β受體阻斷藥引起男性性功能障礙的機(jī)制可能為：①抑制交感神經(jīng)，減少陰莖血流量[3]；②降低男性體內(nèi)的雄激素水平[7-8]；③β受體被阻斷后引起外周α受體相對(duì)增強(qiáng)[9]，導(dǎo)致血管收縮，陰莖血供減少等。

β受體阻斷藥能干擾精子的運(yùn)動(dòng)，脂溶性越強(qiáng)的β受體阻斷藥可能對(duì)精子運(yùn)動(dòng)性的干擾越大[10]。表1中列出了目前文獻(xiàn)中已有的關(guān)于β受體阻斷藥男性生殖風(fēng)險(xiǎn)的研究。β受體阻斷藥引起生殖風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①β受體阻斷藥的膜穩(wěn)定作用[11-12]；②局部表面麻醉作用[9]；③降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量[13]；④抗氧化應(yīng)激[13]；⑤降低睪丸激素[3]等。

β受體阻斷藥的體外殺精作用曾被嘗試用于作為女性外用避孕藥，但目前缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)β受體阻斷藥體內(nèi)對(duì)男性精子的影響。一般認(rèn)為口服β受體阻斷藥后，精液中藥物濃度不會(huì)達(dá)到抑制精子活力的水平，但考慮到其對(duì)男性性功能的影響，不推薦將β受體阻斷藥作為育齡期男性抗高血壓藥物的首選。

2.2利尿藥 利尿藥是導(dǎo)致性功能障礙發(fā)生率最高的一類抗高血壓藥物，主要機(jī)制可能是：①影響交感神經(jīng)系統(tǒng)，干擾兒茶酚胺的合成[3]；②降低血容量，減少陰莖的血流灌注[3]；③降低體內(nèi)雄激素水平[18]等。

2.2.1噻嗪類利尿藥 據(jù)報(bào)道[19]，氫氯噻嗪常見性不良反應(yīng)包括：性欲降低、勃起功能障礙和精子數(shù)下降。OPIE[20]提出，小劑量噻嗪類藥物使性功能障礙發(fā)生率升高2倍，大劑量時(shí)能升至4倍。作用機(jī)制可能與低血容量、低鉀血癥和血糖升高有關(guān)[21]，也可能直接通過影響陰莖血管平滑肌或干擾兒茶酚胺的作用而介導(dǎo)[3]。一項(xiàng)臨床研究資料顯示[22]，使用氫氯噻嗪的患者，血清睪酮和促黃體生成素濃度降低，這種改變可逆，提示其可能抑制睪丸間質(zhì)細(xì)胞對(duì)睪酮的分泌及合成。與之矛盾的是，劉培君等[21]的研究表明，噻嗪類藥物對(duì)睪酮水平無顯著影響(P>0.05)。同時(shí)，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]結(jié)果顯示，氫氯噻嗪能增加睪酮水平，且單獨(dú)使用噻嗪類利尿藥降壓會(huì)增加性功能障礙的發(fā)生率。由于現(xiàn)有報(bào)道相互矛盾，噻嗪類藥物對(duì)睪酮水平的影響還需進(jìn)一步研究。噻嗪類藥物能使大鼠受孕率輕微降低，但缺少臨床研究數(shù)據(jù)。鑒于其對(duì)性功能的影響，不推薦用于育齡期男性的抗高血壓治療。

表1 β受體阻斷藥及其所致男性生殖風(fēng)險(xiǎn)

2.2.2螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯是醛甾酮受體競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥，常用于治療伴醛甾酮升高的頑固性高血壓。螺內(nèi)酯具有類孕酮結(jié)構(gòu)，能抑制C17羥基化，減少睪酮合成，增加睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化，其代謝物能競(jìng)爭(zhēng)性削弱雙氫睪酮與雄激素受體結(jié)合[17，21]，具有很強(qiáng)的抗雄激素活性。長(zhǎng)期大劑量用藥可致男性乳房發(fā)育、性欲下降和性功能障礙[23]。

WONG等[24]給予大鼠螺內(nèi)酯后，觀察到附睪質(zhì)量增加，附睪中鉀和精子濃度下降，但精子活力和生育能力不變。JENKINS等[25]發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯對(duì)附睪或其他取樣區(qū)域的鉀離子濃度無影響。精子濃度的降低可能因?yàn)橐后w體積增加后導(dǎo)致濃度下降。研究結(jié)果差異提示，精子對(duì)干擾電解質(zhì)和水的藥物具有較強(qiáng)的耐受力，精子活力不受藥物影響。但更多的研究表明，螺內(nèi)酯可能引起男性性欲低下、性功能障礙和精液質(zhì)量下降[3，18，22]，從而對(duì)生育能力造成不利影響。

依普利酮是新一代醛甾酮受體拮抗藥，對(duì)雄激素和孕酮受體親和力更低。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的平行設(shè)計(jì)試驗(yàn)證實(shí)，雖然螺內(nèi)酯降壓作用更強(qiáng)，但依普利酮的性不良反應(yīng)發(fā)生率比螺內(nèi)酯低得多，可以作為育齡期伴醛甾酮升高的頑固性高血壓患者的替代藥物[2]。

2.3血藥緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antoganist,ARB) 腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)與男性生殖功能密切相關(guān)[26-27]。ACEI和ARB通過作用于RAS系統(tǒng)達(dá)到降壓作用。研究表明，ACEI和ARB不增加男性性功能障礙發(fā)生，甚至具有改善作用[3，17，27]，這可能是由于ACEI 能釋放一氧化氮(NO)，舒張血管，改善陰莖海綿體灌注；同時(shí)，ACEI 和 ARB能通過阻斷血管緊張素Ⅱ生成，抑制其引起的陰莖血管膠原組織增殖和血管管腔變窄。ACEI類藥物對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響見表2。

目前對(duì)ACEI和ARB類藥物的男性生殖風(fēng)險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)有限，已有的證據(jù)表明，其造成的生殖風(fēng)險(xiǎn)較小，且對(duì)男性性功能無影響或有正向作用[17]。雖然卡托普利的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類精子體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在矛盾，但在一項(xiàng)人類隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，口服卡托普利的患者精子密度顯著改善[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則提示，依那普利可能對(duì)精子有保護(hù)作用[31，35-36]。

2.4鈣通道阻滯藥

2.4.1鈣通道阻滯藥的男性生殖風(fēng)險(xiǎn) 鈣通道阻滯藥與男性性功能的發(fā)生沒有相關(guān)性，甚至可能有正面影響[37]。鈣離子對(duì)精子的運(yùn)動(dòng)性和胚胎植入前的發(fā)育具有重要意義。鈣通道阻滯藥可能的男性生殖風(fēng)險(xiǎn)見表3。

硝苯地平可能比維拉帕米對(duì)精子功能的不良影響更大[38]，但這些影響可逆?，F(xiàn)有的研究仍存在很多矛盾的結(jié)論，需進(jìn)一步研究。

2.4.2鈣通道阻滯藥對(duì)男性生殖功能影響的機(jī)制 硝苯地平不改變睪酮水平，其損傷大鼠性腺的作用不依賴于垂體-性腺軸[41，45]。鈣通道阻滯藥的抗生育作用機(jī)制可能為：①氧化應(yīng)激[46-47]，降低過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽酶的活性，升高丙二醛，顯著增加氧化應(yīng)激水平；②脂質(zhì)代謝[38]，進(jìn)入精子質(zhì)膜，改變分子填料，降低膽固醇在獲能條件下離開精子漿膜的速率，精子一旦充滿膽固醇，就會(huì)喪失其生育能力。③降低甘露糖受體表達(dá)[43]，抑制精子頂體反應(yīng)等。

表2 ACEI類藥物及其所致男性生殖風(fēng)險(xiǎn)

表3 鈣通道阻滯藥及其所致男性生殖風(fēng)險(xiǎn)

3 結(jié)束語

抗高血壓藥物在育齡期男性中的使用越來越普遍，同時(shí)抗高血壓藥物對(duì)男性生殖功能的影響也引起廣泛關(guān)注。臨床選擇抗高血壓藥物時(shí)，不僅需要考慮藥物療效，更要注意藥物對(duì)男性生育能力的影響。

現(xiàn)有資料表明，β受體阻斷藥和利尿藥與男性性功能障礙的發(fā)生有一定相關(guān)性[1-2]，ACEI、ARB和鈣通道阻滯藥對(duì)男性性功能影響較小，甚至有正面影響[35]。

4類常用抗高血壓藥物均在體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)精子質(zhì)量有程度不一的影響，但是對(duì)于人體內(nèi)用藥風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)較少。卡托普利和依那普利能改善精子質(zhì)量參數(shù)，推薦育齡期高血壓患者優(yōu)先選擇使用，發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)可以換用ARB類藥物，如奧美沙坦[48]。β受體阻斷藥、利尿藥和鈣通道阻滯藥在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)精子質(zhì)量有一定負(fù)面影響，但缺乏進(jìn)一步臨床研究。β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥對(duì)生殖功能的不利影響可在停藥一段時(shí)間后恢復(fù)，將來有望進(jìn)一步研究其作為可逆性男性避孕藥的潛力。

在為育齡期男性選擇降壓藥物時(shí)，建議醫(yī)生或藥師充分告知不同降壓藥物對(duì)其生育功能的影響，并且在出現(xiàn)生殖問題時(shí)，應(yīng)該考慮到藥物的可能影響。目前報(bào)道的抗高血壓藥物大部分是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)男性精子數(shù)量和活動(dòng)性的影響，筆者未見胎兒致畸的報(bào)道，所以認(rèn)為使用抗高血壓藥對(duì)胎兒安全。目前對(duì)抗高血壓藥物的男性生殖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究多局限于動(dòng)物研究和體外研究，且研究結(jié)果存在一些矛盾結(jié)論，尚需要長(zhǎng)期和大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)。