喻瑋，肖永紅

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310003；2.浙江省人民醫(yī)院, 杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院感染病科，杭州 310003)

世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的最新全球抗微生物監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，在22個國家50萬例細(xì)菌感染的人口中，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象廣泛存在[1]，但新型抗菌藥物的研發(fā)卻進(jìn)展緩慢。為解決泛耐藥菌臨床治療的棘手問題，抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用引起關(guān)注。

抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的目的是增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌譜，減少耐藥發(fā)生，減少藥物不良反應(yīng)。然而，不合理的聯(lián)合用藥不僅不能達(dá)到上述目的，反而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，易導(dǎo)致二重感染，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，延誤診斷和治療等不良后果。目前，臨床抗菌藥物聯(lián)合用藥日益增多，但由于缺乏全面的科學(xué)研究，且體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)方法與體內(nèi)狀況存在較大差異，導(dǎo)致聯(lián)合用藥缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且不同聯(lián)合給藥方案也給臨床醫(yī)生的選擇造成困擾。因此，筆者在本文主要就目前抗菌藥物聯(lián)合用藥治療泛耐藥菌感染進(jìn)行客觀分析，以期為臨床治療耐藥菌感染提供參考。

1 聯(lián)合用藥指征

藥物-藥物相互作用(drug-drug interactions，DDIs)是指一種藥物對另一種藥物產(chǎn)生藥動學(xué)或藥效學(xué)影響，進(jìn)而改變單種藥物的預(yù)期效果。DDIs作用加強(qiáng)包括療效提高和毒性增加，作用減弱包括療效降低和毒性減少[2]。因此，抗菌藥物聯(lián)合使用應(yīng)權(quán)衡利弊，明確用藥指征，當(dāng)感染可用單一抗菌藥物有效控制時，無需進(jìn)行聯(lián)合用藥。然而，以下幾種情況下可考慮經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物，之后再根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整針對性用藥[3-4]：①病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，特別是嚴(yán)重的膿毒癥，尤其對于中性粒細(xì)胞減少癥的患者和具有感染多重耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)的患者；②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染、多重耐藥菌或泛耐藥菌感染；③需長療程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，或病原菌含有不同生長特點(diǎn)的菌群，需要應(yīng)用不同抗菌機(jī)制的藥物聯(lián)合使用；④毒性較大的抗菌藥物，聯(lián)合用藥時劑量可適當(dāng)減少，但需有臨床資料證明其同樣有效。

2 聯(lián)合用藥的影響因素

抗菌藥物DDIs包括藥動學(xué)、藥效學(xué)和藥劑學(xué)3個方面。藥動學(xué)影響主要包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄；藥效學(xué)包括協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗4種作用；藥劑學(xué)主要包括物理和化學(xué)相互作用。

體外抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的評價(jià)方法主要包括棋盤稀釋法、時間-殺菌曲線、E-test法、中空纖維柱模型等，但聯(lián)合給藥劑量、菌株、培養(yǎng)條件等都會對結(jié)果產(chǎn)生不同影響。值得注意的是，抗菌藥物選擇壓力的強(qiáng)度會影響細(xì)菌進(jìn)化的演變。研究表明，即使是較弱的選擇壓力也可能導(dǎo)致高水平耐藥發(fā)生[5]。

由于宿主存在免疫系統(tǒng)，與體外實(shí)驗(yàn)相比，抗菌藥物在體內(nèi)發(fā)揮活性時，其抗菌機(jī)制往往更復(fù)雜[6]。不僅直接作用于病原微生物，還可觸發(fā)體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)，參與免疫調(diào)節(jié)，抑制參與免疫逃避的細(xì)菌毒力因子和減少炎癥反應(yīng)[7]。同時，在臨床抗菌藥物聯(lián)合使用過程中，除抗菌藥物本身相互作用外，還受到患者病情嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查可靠度等多種因素影響(圖1)。因此，臨床醫(yī)師不僅需要了解體外及動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也需結(jié)合臨床實(shí)際情況選用聯(lián)合給藥方案。

圖1 抗菌藥物藥效學(xué)影響因素

Fig.1Influencingfactorsofthepharmacodynamicsofantibiotics

有研究將抗菌藥物分為殺菌劑及抑菌劑，其中殺菌劑包括氨基苷類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、糖肽類、脂肽類、硝基咪唑類和硝基呋喃類；抑菌劑包括甘氨酰環(huán)素類、林可酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑烷酮類、鏈霉素類、磺胺類[8]。有研究據(jù)此進(jìn)行抗菌藥物聯(lián)用推薦(圖2)[9]，然而，并沒有臨床證據(jù)支持殺菌劑及抑菌劑的概念。NEMETH等[10]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在腹部感染、皮膚和軟組織感染及肺炎感染患者中，使用抑菌劑及殺菌劑概念來預(yù)測評估抗菌藥物的療效非常有限。近年來有學(xué)者提出了基于藥動學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)理論的抗菌藥物合理使用，該理論在平衡策略性給藥與毒性風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮了重要作用。因此，在聯(lián)合給藥中，需要綜合考慮兩藥聯(lián)合后藥物在體內(nèi)的PK特點(diǎn)以及聯(lián)合給藥后是否能到達(dá)目標(biāo)PK/PD參數(shù)，充分做到優(yōu)化合理給藥。

圖2 抗菌藥物聯(lián)合用藥方案

抗菌藥物藥效學(xué)受宿主因素、抗菌藥物及病原菌三種因素影響，三者之間也可發(fā)生相關(guān)影響。

3 臨床常見泛耐藥菌感染的聯(lián)合用藥方案

3.1多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染 碳青霉烯類耐藥腸桿菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)在全球范圍內(nèi)流行，由于CRE呈多重耐藥，且患者病死率高，給臨床治療造成了嚴(yán)重威脅[11]。WHO把CRE列為需要優(yōu)先開發(fā)治療藥物的耐藥菌之一[12]。

在CRE臨床治療過程中，抗菌藥物不合理使用的風(fēng)險(xiǎn)極高。雖然一些新型抗菌藥物，如頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、氨曲南/阿維巴坦和頭孢地爾治療CRE有效，但目前很多國家仍未上市。因此，抗菌藥物聯(lián)合使用仍是治療CRE感染的主要手段?，F(xiàn)有聯(lián)合治療方案主要分為兩類，一是以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療；另一類是以非碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，多數(shù)研究推薦粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素、氨基苷類或磷霉素，以及磷霉素聯(lián)合氨基苷類[13-15]。

體外兩藥聯(lián)合方案較多，不同聯(lián)合方案對于不同酶型的不同菌種所產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)存在差異[16]。DUNDAR等[17]通過棋盤法評價(jià)亞胺培南-粘菌素、亞胺培南-替加環(huán)素、替加環(huán)素-粘菌素對CRE的協(xié)同效果，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素-粘菌素對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的協(xié)同率達(dá)70%，而對耐碳青霉烯大腸埃希菌，則亞胺培南-粘菌素的協(xié)同效果最佳，協(xié)同率達(dá)75%。值得注意的是，BAND等[18]通過動物感染模型發(fā)現(xiàn)粘菌素由于存在異質(zhì)性耐藥，可導(dǎo)致治療失敗。目前臨床檢驗(yàn)并未常規(guī)檢測粘菌素的異質(zhì)性耐藥，因此，當(dāng)臨床醫(yī)師把粘菌素作為CRE治療的“最后防線”時，需要警惕治療失敗的可能性。

TUMBARELLO等[19]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給藥后患者死亡率明顯低于單藥(分別為34%和54%)，且對碳青霉烯類抗菌藥最低抑菌濃度(minum inhibitory concentration,MIC)<8 mg·L-1的產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌，聯(lián)合碳青霉烯類抗菌藥物的生存率有所增加。因此，多項(xiàng)研究建議當(dāng)碳青霉烯類抗菌藥物MIC<4 mg·L-1時，給予以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療[20]，包括碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合粘菌素或替加環(huán)素，甚至三藥聯(lián)合。Cochrane一項(xiàng)研究指出，廣譜β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基苷類抗菌藥物并不能降低革蘭陰性菌敗血癥的總死亡率，且不良事件發(fā)生率有所增加，因此，不推薦此聯(lián)合給藥方案用于治療CRE[21]。并且在以非碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療中，需考慮粘菌素、磷霉素單藥容易誘導(dǎo)耐藥，且粘菌素存在異質(zhì)性耐藥的可能，盡量使用聯(lián)合給藥。而使用替加環(huán)素仍存在爭議，對于敗血癥及重癥感染患者，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)調(diào)整給藥劑量。

3.2耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染 在過去的幾十年里，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)的新克隆已出現(xiàn)散發(fā)流行，與院內(nèi)MRSA不同，新型克隆復(fù)合體可感染社區(qū)人群，且常無特殊誘發(fā)因素[22]。目前萬古霉素仍是治療MRSA的首選藥物，但最近也有關(guān)于萬古霉素治療失敗的報(bào)道，甚至是對萬古霉素敏感的MRSA感染[23-24]。2002年，耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistantS.aureus,VRSA)首次在美國被報(bào)道。為應(yīng)對MRSA對萬古霉素的敏感性減低，美國抗感染學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)于2011年制定了MRSA感染指南[25]。其中，對于大多數(shù)MRSA菌血癥病例，推薦使用萬古霉素或達(dá)托霉素[26]。另有一些研究評估了頭孢洛林、利奈唑胺和喹奴普汀/達(dá)福普汀作為替代治療方案的效果，但目前未批準(zhǔn)用于MRSA菌血癥[26]。

針對MRSA的聯(lián)合治療目前仍處于探索階段。在體外實(shí)驗(yàn)中，SHAFIQ等[27]證實(shí)，達(dá)托霉素聯(lián)合頭孢洛林對于達(dá)托霉素不敏感的MRSA體外仍有殺菌作用。DHAND等[28]通過病例研究發(fā)現(xiàn)達(dá)托霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可成功治療持續(xù)性MRSA菌血癥。而DAVIS等[29]也通過比較萬古霉素聯(lián)合氟氯西林與萬古霉素單藥治療MRSA菌血癥發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給藥可減少菌血癥持續(xù)時間。值得注意的是，對于人工瓣膜患者，建議萬古霉素短期聯(lián)合慶大霉素或利福平[25]。而對于MRSA菌血癥無人工瓣膜置入患者，目前臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)萬古霉素與慶大霉素或利福平聯(lián)用后并未明顯改善臨床結(jié)局，且有增加腎毒性及藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。因此，對于病情危重的患者，考慮減少M(fèi)RSA菌血癥持續(xù)時間時，可考慮使用萬古霉素或達(dá)托霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。

3.3多重耐藥鮑曼不動桿菌感染 近十年來，不動桿菌分離率上升明顯，其中以鮑曼不動桿菌最常見，且多重耐藥與泛耐藥不動桿菌也越來越常見[32]。部分國家耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌檢出率已高達(dá)90%[33]。

對于泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，目前國際上推薦用于治療的藥物包括粘菌素、舒巴坦、替加環(huán)素及部分氨基苷類抗菌藥物。其中粘菌素被認(rèn)為是治療鮑曼不動桿菌感染的“最后防線”[34]。盡管粘菌素對鮑曼不動桿菌具有較高敏感性，但由于異質(zhì)性耐藥常影響治療效果[35]。目前β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的最新組合(頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/瑞來巴坦)及新型氨基苷類抗菌藥物普拉米星對部分碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌具有抗菌活性，但目前尚缺乏針對此類新型藥物的聯(lián)合給藥試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

《中國鮑曼不動桿菌感染診治和防控專家共識》推薦鮑曼不動桿菌的聯(lián)合給藥方案包括以舒巴坦為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合及三藥聯(lián)合(舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯)[36]。有研究認(rèn)為高劑量氨芐西林/舒巴坦(24/12 g)對于治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎具有較好臨床和微生物療效[37-38]。目前尚無臨床證據(jù)證明針對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的聯(lián)合用藥較單藥可減少耐藥發(fā)生及改善臨床預(yù)后，但聯(lián)合給藥的微生物清除率較單藥增加[39]。

在體外研究或動物研究中證實(shí)，對多重耐藥或泛耐藥的鮑曼不動桿菌具有良好抗菌效果的聯(lián)合給藥方案包括碳青霉烯類+粘菌素、替加環(huán)素+粘菌素、萬古霉素+粘菌素、米諾環(huán)素+粘菌素、美羅培南+磷霉素+粘菌素、粘菌素+利福平等[40-44]。然而，并沒有充足的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。在一項(xiàng)納入210例僅對粘菌素敏感的不動桿菌感染的多中心臨床實(shí)驗(yàn)中，通過隨機(jī)將患者分配到粘菌素單藥組及粘菌素聯(lián)合利福平治療組，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合后并未明顯降低死亡率，但兩藥聯(lián)合后增加了微生物清除率(44.8% VS 60.6%)[45]。另外多項(xiàng)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，對于成人多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，粘菌素與氨芐西林/舒巴坦及替加環(huán)素的臨床治愈效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且腎毒性發(fā)生率明顯增加，但以粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，特別是與舒巴坦聯(lián)合，微生物清除率增加，且腎毒性發(fā)生率降低[39,46]。因此，對于對粘菌素敏感但對其他藥物耐藥的鮑曼不動桿菌感染患者，靜脈給予基于粘菌素的聯(lián)合給藥方案仍是一種有效的選擇。

替加環(huán)素推薦治療劑量由于藥動學(xué)特征限制難以達(dá)到理想的抗菌效果，且對于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，替加環(huán)素的死亡率更高[47-49]。因此，當(dāng)有其他有效抗菌藥物可供選擇或鮑曼不動桿菌菌血癥時，不推薦使用替加環(huán)素。此外，在臨床選擇經(jīng)驗(yàn)性治療時，需考慮既往不動桿菌定植和感染情況，以及近期使用抗菌藥物，動態(tài)監(jiān)測藥物敏感性變化，及時調(diào)整用藥方案。

3.4多重耐藥銅綠假單胞菌感染 銅綠假單胞菌在我國臨床分離率有所增加，目前已成為臨床分離的第二位革蘭陰性菌，并以重癥監(jiān)護(hù)病房最為常見，且多重耐藥及泛耐藥較為常見，其固有耐藥和獲得性耐藥限制了抗菌藥物的選擇[32]。有研究證實(shí)，有效抗菌藥物延遲使用會增加患者死亡率[50]。但銅綠假單胞菌所致的嚴(yán)重感染究竟是采用聯(lián)合治療還是單藥治療目前仍存在爭議。通常僅在已知或疑似銅綠假單胞菌引起的膿毒癥和嚴(yán)重感染，且相應(yīng)死亡率較高或耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高時，采用經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合給藥治療。然而，既往研究并未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可明顯改善患者死亡率[51]。

最新研究證實(shí)，4種新型抗菌藥物(頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢地爾、亞胺培南/瑞來巴坦)對多重耐藥銅綠假單胞菌具有較好的抗菌活性，但也有耐藥菌的報(bào)道[52]，因此目前迫切需要針對新型抗菌藥物對銅綠假單胞菌感染預(yù)后真正影響進(jìn)行評價(jià)的臨床試驗(yàn)。

聯(lián)合給藥的最大益處在于經(jīng)驗(yàn)性治療過程中增加了選擇有效藥物的可能性，并不是確定在治療期間可以防止耐藥發(fā)生[53]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)對多重耐藥銅綠假單胞菌兩藥聯(lián)合后抗菌活性增強(qiáng)的方案有：替卡西林+妥布霉素+利福平、亞胺培南+妥布霉素、粘菌素+利福平、氟喹諾酮類+頭孢他啶/頭孢吡肟、粘菌素+妥布霉素、克拉霉素+妥布霉素、粘菌素+利福平、磷霉素+碳青霉烯類等[54-56]。YAMAGISHI等[57]使用棋盤法評價(jià)了24種聯(lián)合給藥方案對15株多重耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性，并通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)粘菌素聯(lián)合氨曲南的抗菌活性最佳。目前臨床研究較多關(guān)注肺囊性纖維化患者感染銅綠假單胞菌。研究證實(shí)，吸入妥布霉素聯(lián)合口服環(huán)丙沙星與吸入粘菌素聯(lián)合口服環(huán)丙沙星相比，病原微生物清除率并無明顯差異[58]。目前尚缺乏聯(lián)合治療對多重耐藥銅綠假單胞菌感染的前瞻性臨床研究。

結(jié)合目前有限的數(shù)據(jù)，對于重癥感染患者，在權(quán)衡早期使用有效抗菌藥物和減少耐藥性篩選風(fēng)險(xiǎn)后，推薦早期使用聯(lián)合給藥方案。一般而言，在無禁忌證的情況下，通常使用抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟或碳青霉烯類)聯(lián)合氨基苷類。但當(dāng)患者腎功能不全或當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)耐氨基苷類銅綠假單胞菌比例較高時，可考慮抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類[59]。近年來，以粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合給藥方案使用率增加，但在臨床使用過程中，由于美國和歐洲的劑型不同，需要注意不同的推薦劑量[53,60]。

3.5耐萬古霉素腸球菌感染 近年來，由于各種侵入性操作、長期廣譜抗菌藥物廣泛使用以及免疫抑制劑使用增加等因素，院內(nèi)腸球菌感染率不斷升高。2014年，我國腸球菌檢出率8.7%，是僅次于葡萄球菌的第二位院內(nèi)感染革蘭陽性菌[61]。有報(bào)道指出，腸球菌血流感染患者的死亡率高達(dá)43%[62]。其中，菌血癥患者感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率8%～32%，可能與腸球菌逃避宿主防御有關(guān)[63]。

YIM等[64]報(bào)道，約35.5%醫(yī)院獲得性腸球菌對萬古霉素耐藥。目前治療萬古霉素耐藥腸球菌感染的選擇有限，主要包括利奈唑胺、喹奴普汀/達(dá)福普汀、替加環(huán)素、達(dá)托霉素，以及近期上市的泰地唑胺和奧利萬星，然而，腸球菌對這些藥物的耐藥性也有報(bào)道，因此，最佳治療方案尚不明確。

美國心臟協(xié)會對于腸球菌性心內(nèi)膜炎推薦聯(lián)合給藥[65]。目前體外及動物實(shí)驗(yàn)基于敏感性的聯(lián)合給藥方案包括：達(dá)托霉素+慶大霉素或鏈霉素或氨芐西林或者頭孢洛林、達(dá)托霉素+替加環(huán)素、達(dá)托霉素+慶大霉素+利福平、氨芐西林+喹奴普汀/達(dá)福普汀、喹奴普汀/達(dá)福普汀+多西環(huán)素+利福平、喹奴普汀/達(dá)福普汀+米諾環(huán)素、氨芐西林+氟喹諾酮類藥物、米諾環(huán)素+氯霉素等[66-70]。其中，關(guān)于達(dá)托霉素聯(lián)合慶大霉素的體外試驗(yàn)結(jié)果并不一致，部分研究證實(shí)兩藥聯(lián)合后具有相加作用[71]。但由于慶大霉素治療可能引起毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，一般情況下不主張達(dá)托霉素聯(lián)合慶大霉素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于萬古霉素及達(dá)托霉素耐藥的腸球菌所致血流感染患者，達(dá)托霉素聯(lián)合氨芐西林具有較好的臨床療效[72]。但BRITT等[73-74]卻發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素單藥及與β-內(nèi)酰胺聯(lián)合后的臨床治愈率無明顯差異，而大劑量達(dá)托霉素(10 mg·kg-1·d-1)與β-內(nèi)酰胺聯(lián)合的臨床預(yù)后較好。另外，當(dāng)達(dá)托霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療無效時，可進(jìn)行包括利奈唑胺、喹奴普汀/達(dá)福普汀、替加環(huán)素的聯(lián)合補(bǔ)救方案[64]。

臨床治療過程中，需要考慮腸球菌定植的可能性，在存在侵襲性感染(心內(nèi)膜炎、腦膜炎、菌血癥)的情況下，可考慮基于敏感性的聯(lián)合用藥。如果考慮聯(lián)合氨基苷類抗菌藥物時，應(yīng)檢測腸球菌是否對慶大霉素及鏈霉素具有高水平耐藥，減少治療失敗的發(fā)生率。

4 總結(jié)

抗菌藥物聯(lián)合給藥過程中存在發(fā)生拮抗作用、增加腎毒性、導(dǎo)致二重感染及其他無法預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)，特別對于兒童、老年人、肝腎功能減退的特殊人群，臨床用藥時要特別注意藥物的相互作用。臨床實(shí)踐中，聯(lián)合用藥需要具有明確的指征，臨床醫(yī)師要熟悉抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)，參考體外聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合高質(zhì)量臨床研究報(bào)告，充分考慮患者疾病的狀態(tài)，確定聯(lián)合抗菌治療的適用人群、使用時機(jī)、起始聯(lián)合給藥方案，并及時調(diào)整治療方案，不斷優(yōu)化聯(lián)合給藥方案，在細(xì)菌與抗菌藥物的博弈中真正實(shí)現(xiàn)抗菌藥物治療的個體化。