鄧星海 許飛龍 劉新華 宋清宇 徐曉鵬

【摘要】目的 觀察糖皮質(zhì)激素（激素）聯(lián)合腦脊液引流術(shù)、抗真菌治療伴顱內(nèi)高壓艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎的臨床療效。方法 選擇50例伴顱內(nèi)高壓的艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者，按意愿分為觀察組和對(duì)照組，每組各25例患者，對(duì)照組采取抗真菌治療及腦脊液引流術(shù)，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用激素治療。比較2組治療后的癥狀改善、腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰情況及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果。結(jié)果 2組患者的臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。治療后，2組患者的臨床癥狀均有改善，其中觀察組患者的發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、抽搐等發(fā)生率均低于對(duì)照組（P均< 0.05）。觀察組腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對(duì)照組（P均< 0.05）。治療后，2組患者的腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白水平均比治療前降低（P均< 0.05），糖、氯化物水平均比治療前升高（P均< 0.05），且觀察組的腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白水平均低于對(duì)照組（P均< 0.05），糖、氯化物水平均高于對(duì)照組（P均< 0.05）。治療過程中，2組患者均出現(xiàn)不同程度低血鉀、血小板減少、肝損傷等，但癥狀均較輕微，患者可耐受，無需終止治療。2組均無死亡病例。結(jié)論 對(duì)于伴顱內(nèi)高壓的艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者，采用激素聯(lián)合腦脊液引流術(shù)、抗真菌治療能夠改善患者的臨床癥狀及顱內(nèi)高壓，促進(jìn)腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰，減輕腦脊液細(xì)胞學(xué)損傷，療效良好。

【關(guān)鍵詞】艾滋病;隱球菌腦膜炎;顱內(nèi)高壓;腦脊液引流術(shù);糖皮質(zhì)激素

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy of glucocorticoids combined with cerebrospinal fluid drainage and antifungal therapy in the treatment of AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with persistent intracranial hypertension.? Methods Fifty patients with AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with intracranial hypertension were selected and divided into the control （n=25） and the observation groups （n=25） according to their willingness. In the control group， antifungal therapy and cerebrospinal fluid drainage were adopted， and antifungal therapy and cerebrospinal fluid drainage in combination with glucocorticoids were delivered in the observation group. The relief of clinical symptoms， negative rate of cerebrospinal fluid cryptococcus and changes in the cytological examination of cerebrospinal fluid were statistically compared between two groups after corresponding treatment.? Results The clinical efficacy did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. After corresponding treatment， clinical symptoms were alleviated in two groups. The incidence rate of fever， headache， nausea， vomiting and convulsions in the observation group was significantly lower than that in the control group （all P < 0.05）. In the observation group， the negative rate of cryptococcus in the cerebrospinal fluid was significantly higher and the time from positive to negative cryptococcus was significantly shorter than those in the control group （both P < 0.05）. After corresponding treatment， the cerebrospinal fluid pressure， white blood cell count and protein level were significantly reduced， whereas the levels of glucose and chloride were significantly increased in two groups （all P < 0.05）. Compared with the control group， the cerebrospinal fluid pressure， white blood cell count and protein level were significantly lower， whereas the levels of glucose and chloride were considerably higher in the observation groups （all P < 0.05）. Throughout the treatment， patients in both groups presented with slight hypokalemia， thrombocytopenia and liver injury， which were tolerable and untreated. No patient died in either group.? Conclusions Glucocorticoids combined with cerebrospinal fluid drainage and antifungal therapy is efficacious in the treatment of AIDS-related cryptococcal meningitis complicated with intracranial hypertension， which can mitigate clinical symptoms， reduce intracranial hypertension， eliminate the cryptococcus and alleviate the cytological damage in the cerebrospinal fluid.

【Key words】AIDS;Cryptococcal meningitis;Intracranial hypertension;Cerebrospinal fluid drainage;Glucocorticoid

隱球菌腦膜炎是艾滋病的常見并發(fā)癥之一，是由隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病。隨著艾滋病病情蔓延，其發(fā)病人數(shù)亦不斷增加。有報(bào)道顯示，艾滋病合并隱球菌腦膜炎的發(fā)生率為20%，病死率達(dá)43%[1-2]。顱內(nèi)高壓是艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎的突出臨床表現(xiàn)，其持續(xù)存在可引起視乳頭水腫、聽力損傷，且不少患者尚未等到抗真菌治療起效，就由于顱內(nèi)高壓誘發(fā)腦疝形成而死亡[3]。目前，臨床對(duì)于顱內(nèi)高壓者，常規(guī)予脫水藥物、腰穿腦脊液引流治療，但其對(duì)顱內(nèi)高壓控制效果欠佳。腰椎穿刺置管引流及腦室腹腔分流手術(shù)能夠持續(xù)引流腦脊液，對(duì)于控制持續(xù)性顱內(nèi)高壓有積極作用。糖皮質(zhì)激素（激素）具有強(qiáng)大的抗炎、抗感染作用，減輕水腫，且有研究證實(shí)能夠有效緩解腦膜炎患者顱內(nèi)高壓癥狀[4]。本研究旨在觀察激素聯(lián)合腦脊液引流術(shù)、抗真菌治療伴持續(xù)顱內(nèi)高壓艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2016年4月至2018年2月我院收治的50例伴顱內(nèi)高壓的艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者。納入研究者均須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)我市疾病控制中心檢測顯示HIV陽性，符合《艾滋病診療指南第三版（2015年）》中有關(guān)艾滋病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及《隱球菌感染診治專家共識(shí)》]中有關(guān)隱球菌腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn);②伴顱內(nèi)高壓，即腰椎穿刺提示腦脊液壓力>250 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）;③患者或其家屬對(duì)研究知情，并簽署知情同意書[5-6]。排除具有以下任一條標(biāo)準(zhǔn)者：①有腰椎穿刺禁忌證;②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;③妊娠期女性或惡性腫瘤患者;④經(jīng)脫水、降低顱內(nèi)壓治療癥狀可迅速緩解。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在患者知情同意后，根據(jù)其治療意愿分為觀察組和對(duì)照組，每組各25例患者。觀察組中，男11例、女14例，年齡（41.7±12.5）歲，HIV感染途徑為性傳播18例、注射毒品5例、輸血感染2例，首次穿刺時(shí)腦脊液壓力（325±51）mm H2O，白細(xì)胞（94±35）×106/L;CD4+T細(xì)胞（390±124）×106/L，蛋白定量（0.59±0.19）g/L。對(duì)照組中，男10例、女15例，年齡（40.1±10.9）歲，HIV感染途徑為性傳播17例、注射毒品6例、輸血感染2例，首次穿刺時(shí)腦脊液壓力為（320±48）mm H2O，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（96±33）×106/L，CD4+T細(xì)胞（385±120）×106/L，蛋白定量（0.61±0.20）g/L。所有患者均有不同程度發(fā)熱、頭痛、嘔吐等癥狀。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 >0.05）。

二、方 法

2組患者均予抗真菌治療及顱內(nèi)高壓治療：①抗真菌治療，使用兩性霉素B，初始劑量1 mg，以5%葡萄糖注射液溶解稀釋，靜脈泵入，次日起以2 mg/d的增幅逐漸增加劑量至5 mg/d，若患者可耐受，則以0.50 ～ 0.75 mg/（kg·d）進(jìn)行維持治療，并聯(lián)合氟胞嘧啶250 ml靜脈滴注，每日4次，持續(xù)治療至腦脊液連續(xù)3次墨汁染色陰性、培養(yǎng)陰性，鞏固治療期予口服氟康唑200～100 mg/d，至少服用12周;②顱內(nèi)高壓治療，采用改良腰大池引流術(shù)，患者取側(cè)臥位，低頭屈腿抱膝，以腰3 ～ 4間隙為穿刺部位，常規(guī)消毒鋪巾，采用2%利多卡因行局部浸潤麻醉，以18號(hào)硬脊膜穿刺針穿刺，并將深靜脈導(dǎo)管引入腰池，留置深度為5 ～ 6 cm，導(dǎo)管另一端在皮下潛行約10 cm后由左腰或右腰拉出，縫合皮膚，固定引流管，接以顱腦外引流器，持續(xù)引流腦脊液（引流量≤400 ml/d），引流時(shí)間根據(jù)患者顱內(nèi)壓情況而定，若連續(xù)3 ～ 5 d顱內(nèi)壓<250 mm H2O，則夾閉引流管，如夾閉腰大池引流管后，患者頭痛癥狀明顯加重，顱內(nèi)壓升高明顯，在腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果正常的前提下，行腦室腹腔分流手術(shù)，同時(shí)拔除腰大池引流管。腦室腹腔分流管腦室端置入右側(cè)腦室額角，閥門置于右側(cè)耳后，腹腔端置于右側(cè)臍旁。在上述治療的基礎(chǔ)上，觀察組加用甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注，沖擊治療7 d，然后減量至80 mg/d，并根據(jù)患者情況逐漸減量至維持劑量口服，持續(xù)治療12周。

三、觀察內(nèi)容

觀察2組患者的發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等癥狀改善情況，記錄2組患者的腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰（腦脊液墨汁染色、培養(yǎng)）情況，包括轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時(shí)間，比較2組患者在治療前、后的腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白、糖、氯化物等指標(biāo)變化。治療過程中密切監(jiān)察2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

四、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2組均于治療12周后評(píng)價(jià)療效，分為：①治愈，指患者頭痛、嘔吐等癥狀消失，平臥位時(shí)顱內(nèi)壓<250 mm H2O，連續(xù)3次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陰性;②好轉(zhuǎn)，指患者頭痛、嘔吐等癥狀消失或緩解，但未達(dá)到連續(xù)3次腦脊液隱球菌培養(yǎng)陰性;③無效，指患者臨床癥狀及腦脊液指標(biāo)無好轉(zhuǎn)甚至惡化或死亡。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均服從正態(tài)分布，以表示，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2組伴顱內(nèi)高壓艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者的臨床療效比較

觀察組25例中，治愈10例（40%）、好轉(zhuǎn)11例（44%）、無效4例（16%）。對(duì)照組25例中，治愈6例（24%）、好轉(zhuǎn)9例（36%）、無效10例（40%）。2組患者的臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.787，P=0.074）。

二、治療后2組伴顱內(nèi)高壓艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者的臨床癥狀比較

治療后，2組患者的臨床癥狀均有改善，其中觀察組患者的發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、抽搐等發(fā)生率均低于對(duì)照組（P均< 0.05），2組患者的聽力降低、視物模糊、意識(shí)障礙等發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。

三、治療后2組伴顱內(nèi)高壓艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者的腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰情況比較

治療后，觀察組腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰17例（68%）、轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（46.6±14.4）d，對(duì)照組腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰10例（40%）、轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（59.4 ±14.0）d。觀察組腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組（χ2 = 3.945，P = 0.047），腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對(duì)照組（t = 3.205，P = 0.002）。

四、治療前后2組伴顱內(nèi)高壓艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者的腦脊液指標(biāo)比較

治療前，2組患者的腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白、糖、氯化物等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。治療后，2組患者的腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白水平均比治療前降低（P均< 0.05），糖、氯化物水平均比治療前升高（P均< 0.05），且觀察組的腦脊液壓力、白細(xì)胞、蛋白水平均低于對(duì)照組（P < 0.05），糖、氯化物水平均高于對(duì)照組（P均< 0.05），見表2。

五、治療安全性評(píng)價(jià)

治療過程中，2組患者均出現(xiàn)不同程度低血鉀、血小板減少、肝損傷等，但癥狀均較輕微，患者可耐受，予對(duì)癥處理即可緩解，無需終止治療。2組均無死亡病例。

討論

目前，隱球菌性腦膜炎治療仍以抗真菌藥物為主，其中病情嚴(yán)重者常伴有持續(xù)顱內(nèi)高壓，是導(dǎo)致治療失敗及患者死亡的主要原因[7]。積極控制顱內(nèi)高壓既能夠減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，也可為患者爭取充足治療時(shí)間。美國感染病學(xué)會(huì)建議，對(duì)于顱內(nèi)高壓者可每日進(jìn)行腰椎穿刺，若腦脊液壓力仍超過250 mm H2O，則考慮行腰大池引流，以引流出更多腦脊液，控制顱內(nèi)高壓。張齊龍等[8]對(duì)伴顱內(nèi)高壓艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者予以腰大池引流，可有效控制顱內(nèi)高壓，縮短病程，療效良好。另有研究顯示，穿刺引流術(shù)能夠緩解艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者的顱內(nèi)高壓癥狀，改善患者預(yù)后[9]。

激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗感染、抗病毒作用，可抑制炎性介質(zhì)分泌，減輕炎性細(xì)胞損傷。已有研究證實(shí)，合理應(yīng)用激素能夠有效減少腦膜炎患者腦內(nèi)炎性物質(zhì)滲出，促進(jìn)炎性滲出消散，緩解腦水腫，降低顱內(nèi)壓[10]。激素還能夠促進(jìn)腦血液循環(huán)，清除感染，促進(jìn)腦組織修復(fù)，并能影響糖、蛋白質(zhì)代謝，從而改善臨床癥狀[11]。本研究對(duì)25例患者予以激素聯(lián)合腦脊液引流術(shù)、抗真菌治療，結(jié)果顯示，治療后，觀察組發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐、抽搐等發(fā)生率低于對(duì)照組，腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對(duì)照組，這表明激素有助于改善艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者的臨床癥狀，促進(jìn)腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰。本研究中2組的臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入病例較少有關(guān)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)于隱球菌腦膜炎診斷、病情及療效評(píng)估有重要價(jià)值[12]。通常認(rèn)為，腦膜炎發(fā)生時(shí)，血腦屏障遭到破壞，一些大分子蛋白質(zhì)因此能夠進(jìn)入腦脊液，使得腦脊液中蛋白含量增多，滲透性發(fā)生改變，進(jìn)而又引起氯化物水平降低。此外，腦膜炎的細(xì)菌感染可引起白細(xì)胞、壞死細(xì)胞增多，葡萄糖分解酶增加，使得腦脊液中葡萄糖含量降低[13]。本研究顯示，治療后，觀察組的白細(xì)胞、蛋白水平低于對(duì)照組，糖、氯化物水平高于對(duì)照組，表明應(yīng)用激素治療能夠改善患者腦脊液細(xì)胞學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)血腦屏障修復(fù)，減輕顱腦損傷。

綜上所述，對(duì)于伴顱內(nèi)高壓的艾滋病相關(guān)隱球菌腦膜炎患者，采用激素聯(lián)合腦脊液引流術(shù)、抗真菌治療能夠改善患者的臨床癥狀及顱內(nèi)高壓，促進(jìn)腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰，減輕腦脊液細(xì)胞學(xué)損傷，療效良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-10-30）

（本文編輯：林燕薇）