詹宇威 凌光輝

【摘要】目的 探討SLE合并彌漫性肺泡出血（DAH）的臨床特點(diǎn)及治療方法。方法 對(duì)3例SLE-DAH患者的臨床資料進(jìn)行分析，并以“彌漫性肺泡出血”“肺出血”“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”或“diffuse alveolar hemorrhage”“pulmonary hemorrhage”“systemic lupus erythematosus”為檢索詞，對(duì)2013年1月至2018年7月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed收錄的論文進(jìn)行檢索，收集并分析檢索到的SLE-DAH患者臨床資料。結(jié)果 3例均為女性患者，年齡分別為23、19、25歲，住院期間均有間斷性干咳、發(fā)熱、呼吸困難、腎損傷、血紅蛋白下降、抗核抗體及抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性、低氧血癥、低補(bǔ)體血癥，其中2例有咯血、血小板下降、CRP升高、ESR升高、抗心磷脂抗體陽(yáng)性，SLE病情活動(dòng)指數(shù)分別為18、15、18分，在入院初期的影像學(xué)均表現(xiàn)為新發(fā)的彌漫性、大片狀高密度浸潤(rùn)影，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及Ig沖擊治療后肺部陰影均明顯吸收，隨訪2 ～ 3年均未見復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)檢索到臨床資料比較完整的SLE-DAH患者共115例，其臨床表現(xiàn)常見咯血（44%）、血小板減少（47%）、抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性（69%）、低補(bǔ)體血癥（76%）、腎損傷（61%），治療上主要使用糖皮質(zhì)激素沖擊（43%）、Ig沖擊（29%）、環(huán)磷酰胺（59%），病死率為67%（77/115）。結(jié)論 DAH是SLE少見而危重的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，可同時(shí)存在多器官損傷，早期診斷、積極治療可有效控制病情。

【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性紅斑狼瘡;肺出血;危重癥醫(yī)學(xué)

【Abstract】Objective To investigate the clinical characteristics and treatment of systemic lupus erythematosus （SLE） complicated with diffuse alveolar hemorrhage （DAH）.? Methods Clinical data of 3 patients with SLE-DAH were analyzed. Literature review was conducted from January 2013 to July 2018 in the CNKI， Wanfang Data， Chongqing VIP and PubMed databases by using the keywords of “diffuse alveolar hemorrhage”， “pulmonary hemorrhage” and “systemic lupus erythematosus” in both English and Chinese. Clinical data of the retrieved SLE-DAH patients were collected and analyzed.? Results Three female patients， aged 23， 19 and 25 years， were retrieved. During hospitalization， they presented with intermittent dry cough， fever， dyspnea， renal damage， hemoglobin decline， positive for antinuclear antibody and anti-dsDNA antibody， hypoxemia and hypocomplementemia. Among them， 2 patients experienced hemoptysis， thrombocytopenia， C-reactive protein （CRP） elevation， increased erythrocyte sedimentation rate （ESR） and positive for anticardiolipin antibody. The SLEDAI for three patients was 18， 15 and 18， respectively. The imaging findings upon admission revealed new diffuse， large mass-like high-density infiltration shadow in lungs， which were significantly absorbed after high-dose glucocorticoid （hormone） combined with cyclophosphamide and Ig shock therapy. The pulmonary shadow did not recur during 2-3 year follow-up. A total of 115 SLE-DAH patients with relatively complete clinical data were retrieved from the literature review. Clinical manifestations mainly included hemoptysis （44%）， thrombocytopenia （47%）， positive for anti-dsDNA （69%）， hypocomplementemia （76%） and renal damage （61%）. Hormonal shock therapy （43%）， Ig shock therapy （29%）， cyclophosphamide （59%） were mainly adopted. Among 115 patients， 77 patients died （67%）.? Conclusions DAH is a rare and critical complication of SLE. DAF is characterized with non-specific clinical manifestations. Early diagnosis and active treatment can effectively control the progression of DAH.

【Key words】Systemic lupus erythematosus;Pulmonary hemorrhage;Critical illness

彌漫性肺泡出血（DAH）是SLE患者少見且危重的并發(fā)癥，因其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與肺部感染、狼瘡性肺炎等不易鑒別，常導(dǎo)致漏診及誤診，治療上亦無(wú)統(tǒng)一方法和明確指南，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)SLE-DAH的文獻(xiàn)報(bào)道較少，多為病例報(bào)道，為提高臨床醫(yī)師對(duì)SLE-DAH的診治水平，本文收集了3例SLE-DAH患者的臨床表現(xiàn)、診療過程和預(yù)后，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)SLE-DAH的診療經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、3例DAH-SLE患者臨床資料的收集

2015年10月至2016年11月在海南省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收入的3例SLE-DAH住院患者，均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）關(guān)于SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及DAH診斷標(biāo)準(zhǔn)（以下4條診斷標(biāo)準(zhǔn)中至少符合其中3條：①有咯血、呼吸困難、咳嗽等肺部癥狀;②影像學(xué)上新出現(xiàn)浸潤(rùn)影;③原因不明情況下，血紅蛋白下降至少15 g/L;④支氣管肺泡灌洗液為血性或可見含鐵血黃素巨噬細(xì)胞），并排除嚴(yán)重凝血功能障礙疾病、嚴(yán)重肺水腫、肺栓塞等可能導(dǎo)致上述情況的疾病[1]。歸納分析3例SLE-DAH患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程及主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查[包括血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、抗核抗體、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、抗心磷脂抗體等]、影像學(xué)檢查（胸部CT）、SLE病情活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI，0 ～ 4分為SLE病情基本無(wú)活動(dòng)，5 ～ 9 分為SLE病情輕度活動(dòng)，10 ～ 14分為SLE病情中度活動(dòng)，15分或以上為SLE病情重度活動(dòng)）以及治療過程和轉(zhuǎn)歸等。

二、文獻(xiàn)檢索

以“彌漫性肺泡出血”“肺出血”“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”或“diffuse alveolar hemorrhage”“pulmonary hemorrhage”“systemic lupus erythematosus”為檢索詞，對(duì)以下數(shù)據(jù)庫(kù)2013年1月至2018年7月收錄的論文進(jìn)行檢索：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed，收集并分析所檢索到以DAH為主要表現(xiàn)SLE患者的臨床資料。

結(jié)果

一、3例SLE-DAH患者的病例資料

1. 臨床表現(xiàn)

3例均為女性患者，年齡分別為23、19、25歲。1例患者以DAH為SLE首發(fā)癥狀，1例患者以雙下肢水腫起病、在外院不正規(guī)治療3個(gè)月，1例患者既往診斷血小板減少癥，不規(guī)律口服糖皮質(zhì)激素（激素），入院前自行停服激素并改口服中草藥4個(gè)月。從SLE發(fā)病至診斷DAH的時(shí)間分別為1、3、24個(gè)月。住院期間均有間斷性干咳、發(fā)熱（體溫 > 37.2 ℃）、呼吸困難，其中2例有咯血、1例有皮疹、1例有精神癥狀。均有腎損傷、血紅蛋白下降、抗核抗體及抗dsDNA抗體陽(yáng)性、低氧血癥，低補(bǔ)體血癥，其中2例抗心磷脂抗體陽(yáng)性、2例CRP升高、2例ESR升高（余1例未檢測(cè)）、2例血小板下降， 2例痰培養(yǎng)陰性（余1例未留痰標(biāo)本）。凝血功能均無(wú)異常。SLEDAI分別為18、15、18分，見表1。3例SLE-DAH患者在入院初期的影像學(xué)均表現(xiàn)為新發(fā)的彌漫性、大片狀高密度浸潤(rùn)影。

2. 診治及轉(zhuǎn)歸

3例患者均在診斷后使用大劑量甲潑尼龍（200 mg/d持續(xù)3 ～ 6 d），序貫足量甲潑尼龍[劑量等同潑尼松1 mg/ （kg·d）]并聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療（住院期間累計(jì)用量分別為0.6、1.8、1.4 g），其中2例患者使用Ig沖擊（分別為15 g/d連用 3 d及10 g/d 連用5 d），3例患者均有使用碳青霉烯類抗生素治療，3例患者均未使用機(jī)械通氣。3例患者經(jīng)積極治療7 ～ 14 d后癥狀均好轉(zhuǎn)，復(fù)查CT均可見肺部陰影明顯吸收。出院繼續(xù)維持治療，至撰稿日均未見復(fù)發(fā)，見表2。

二、SLE-DAH的相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到中文文獻(xiàn)31條、外文文獻(xiàn)137條。臨床資料比較完整的SLE-DAH患者共115例[1-6]。其中咯血51例（44%，51/115）、抗dsDNA抗體陽(yáng)性79例（69%，79/115）、低補(bǔ)體血癥70例（76%，70/91）、腎損傷43例（61%，43/71）、血小板減少43例（47%，43/91）。采用激素沖擊50例（43%），Ig沖擊33例（29%），環(huán)磷酰胺68例（59%），血漿置換25例（22%），利妥昔單抗3例（3%），體外膜肺氧合3例（3%）。115例患者中，死亡77例，病死率為67%。

討論

DAH是SLE的嚴(yán)重并發(fā)癥，于1904年由Osler提出。DAH的發(fā)生率約占SLE住院患者的0.39% ～ 2.81%[1-3， 5-6]。其起病兇險(xiǎn)、預(yù)后差，病死率高[7]。本研究對(duì)與SLE-DAH相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)顯示，SLE-DAH患者的臨床表現(xiàn)包括咯血、抗dsDNA陽(yáng)性、低補(bǔ)體血癥、腎損傷、血小板減少，經(jīng)激素、免疫抑制及血漿置換等治療后病死率高達(dá)67%。結(jié)果提示，SLE-DAH臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，病死率高，值得引起臨床醫(yī)師重視。

SLE患者出現(xiàn)DAH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多數(shù)認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①免疫因素，免疫復(fù)合物沉積于肺泡壁并激活補(bǔ)體，一系列炎癥因子釋放導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管炎，進(jìn)而毛細(xì)血管基底膜被破壞，紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔導(dǎo)致DAH，微血管栓塞可能也參與了發(fā)病;②感染因素，SLE患者大多長(zhǎng)期應(yīng)用激素及其他免疫抑制藥，病程中易合并細(xì)菌、真菌、病毒感染等。本組3例患者均確診SLE，存在免疫因素，其中2例急性起病者合并肺部感染，存在感染因素。

臨床研究提示，SLE-DAH以中青年女性發(fā)病為主，且可出現(xiàn)在SLE病程中的任何階段[1， 3-6]。本組3例患者的SLE病程分別為1、3、24個(gè)月，其中1例患者以DAH為SLE首發(fā)表現(xiàn)，1例以雙下肢水腫起病，在外院未診斷明確及正規(guī)用藥，1例既往診斷“血小板減少癥”長(zhǎng)期不規(guī)律口服激素，自行停用激素4個(gè)月，之后病情復(fù)發(fā)，提示DAH可表現(xiàn)為SLE的首發(fā)癥狀，也可伴隨SLE病情活動(dòng)而發(fā)生，可出現(xiàn)在激素和免疫抑制藥使用過程中。早期診斷SLE-DAH有助于提高患者生存率及改善其預(yù)后。Martínez-Martínez等[8]指出，可能50%以上的DAH患者不存在咯血，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)顯示咯血者比例為41%，本組3例患者中有2例有咯血癥狀，提醒臨床醫(yī)師不應(yīng)單純依靠咯血癥狀鑒別DAH。DAH的發(fā)病可能與SLE病情活動(dòng)相關(guān)[8]。本組3例患者的SLEDAI分別為18、15、18分，抗dsDNA抗體均為陽(yáng)性，均存在低補(bǔ)體血癥，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)示抗dsDNA抗體陽(yáng)性者占69%。低補(bǔ)體血癥占76%，提示SLEDAI高以及免疫學(xué)指標(biāo)異?？勺鳛镾LE-DAH的重要輔助診斷參考。

DAH是主要累及肺泡腔的血管炎及出血性改變，肺部高分辨率CT對(duì)DAH診斷具有很大的幫助，但SLE-DAH患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，早期為散在結(jié)節(jié)影，進(jìn)展期可見毛玻璃樣模糊影或含支氣管氣相的實(shí)變影，慢性期則出現(xiàn)早期間質(zhì)纖維化的表現(xiàn)，臨床需與SLE其他肺部表現(xiàn)如肺部感染、急性狼瘡性肺炎、肺栓塞、急性肺水腫等相鑒別。若持續(xù)更換抗生素、強(qiáng)心利尿、抗凝溶栓，可能會(huì)延誤DAH的診治。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)SLE合并肺部影像學(xué)改變時(shí)，應(yīng)從多方面綜合評(píng)估，觀察有無(wú)咯血、免疫學(xué)指標(biāo)異常、SLEDAI升高、狼瘡性肺炎等，必要時(shí)可行纖維支氣管鏡檢查，明確肺內(nèi)出血。序貫性肺泡灌洗對(duì)SLE-DAH的診斷具有重要意義。

有學(xué)者報(bào)道，SLE-DAH患者多有合并腎損傷，考慮可能與兩者有相同的發(fā)病機(jī)制、均為免疫復(fù)合物的沉積相關(guān)，亦有可能為肺泡壁基膜和腎小球基膜存在交叉抗原，類似肺腎綜合征機(jī)制[8]。本組3例患者均存在腎損傷，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)顯示61%的SLE-DAH患者合并腎損傷。SLE亦常累及血液系統(tǒng)，本組3例患者中有1例血小板降低，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)顯示47%的SLE-DAH患者出現(xiàn)血小板降低。SLE-DAH患者所存在的多器官損害亦應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

目前推薦SLE-DAH患者盡早開始綜合性治療，包括抗生素及免疫抑制藥[8]。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)顯示，SLE-DAH較常使用的治療方法包括激素、環(huán)磷酰胺、血漿置換、Ig沖擊。Barile等（1997年）將34例SLE-DAH患者分為3組：使用潑尼松1 mg/kg、常規(guī)甲潑尼龍沖擊（3 d內(nèi)3 g）以及持續(xù)甲潑尼龍沖擊（累計(jì)用量超過3 g），接受持續(xù)沖擊治療的患者生存率較高，而使用潑尼松1 mg/kg患者的生存率較低。環(huán)磷酰胺對(duì)SLE-DAH的療效尚存在爭(zhēng)議，Ednalino等[7]在一項(xiàng)對(duì)140例SLE-DAH患者的薈萃分析中指出，使用環(huán)磷酰胺可提高生存率，未接受環(huán)磷酰胺治療的患者生存率49%，而接受環(huán)磷酰胺治療的患者生存率71%，生存期增加10年，而Zamora等（1997年）的研究認(rèn)為環(huán)磷酰胺的使用可能增加SLE-DAH患者血小板降低、腎衰竭以及使用機(jī)械通氣的幾率，導(dǎo)致7例中的6例患者死亡，但考慮到該病例研究中存在感染、機(jī)械通氣等其他與死亡相關(guān)因素，很難直接判定環(huán)磷酰胺與病死率有直接關(guān)系。血漿置換也是常用于治療SLE-DAH的輔助方法之一，多用于體內(nèi)自身抗體滴度較高患者或藥物治療效果欠佳患者，大劑量Ig靜脈注射也是強(qiáng)有力的輔助治療措施，在控制SLE病情活動(dòng)的同時(shí)還可以增強(qiáng)抗感染能力，但有研究指出血漿置換與DAH患者生存率無(wú)關(guān)，且使用血漿置換或Ig沖擊的病例研究通常還存在環(huán)磷酰胺等其他干擾因素，很難單獨(dú)評(píng)價(jià)其療效[7-8]。本組3例患者入院初期因均不排除單純感染病變或合并感染，故保守性使用甲潑尼龍200 mg大劑量療法，聯(lián)合Ig沖擊及環(huán)磷酰胺治療，3例在短時(shí)間內(nèi)（7 ～ 14 d）即顯示良好的療效。

國(guó)內(nèi)有研究顯示，SLE患者中感染的發(fā)生率為50.7%[10]。在SLE-DAH患者中，感染的發(fā)生率接近60%，病原體包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、巨細(xì)胞病毒、曲霉菌等，且很難區(qū)分感染是在DAH診斷前還是診斷后發(fā)生[8]。Rojas-Serrano等（2008年）為14例SLE-DAH患者在DAH發(fā)病48 h內(nèi)完善了纖維支氣管鏡和肺泡灌洗檢查，其中57%的患者存在感染，提示感染很有可能發(fā)生在DAH診斷前，建議SLE-DAH患者一經(jīng)診斷即使用廣譜抗生素治療，同時(shí)多次留取病原學(xué)標(biāo)本，根據(jù)藥物敏感度試驗(yàn)結(jié)果選擇更有效的抗生素治療[7-8]。部分患者住院期間發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染，這可能與其住院時(shí)間過長(zhǎng)、使用較大劑量激素治療、使用免疫抑制藥或機(jī)械通氣等有關(guān)[10]。因此，在對(duì)SLE患者使用激素沖擊、免疫抑制藥等治療的同時(shí)，應(yīng)警惕不明原因發(fā)熱，監(jiān)測(cè)患者炎癥指標(biāo)，對(duì)異常升高者應(yīng)警惕感染的發(fā)生，同時(shí)要關(guān)注一些不常見或特殊的病毒、細(xì)菌、真菌等病原學(xué)檢查[11]。本組3例患者在DAH發(fā)病初期均及時(shí)應(yīng)用碳青霉烯類抗生素治療，2例患者發(fā)病時(shí)CRP升高，考慮當(dāng)時(shí)即合并肺部感染，1例發(fā)病時(shí)檢查CRP正常，使用預(yù)防性抗感染療法，但其在治療過程中復(fù)查CRP有所升高，不排除出現(xiàn)醫(yī)院內(nèi)感染，在未更改抗菌藥物情況下其CRP逐漸回落至正常范圍。

SLE合并DAH的病死率高、預(yù)后差。有學(xué)者報(bào)道，22例SLE患者共發(fā)生29次DAH，15例死亡，病死率68%，認(rèn)為SLE-DAH病死率高與血小板降低、腎衰竭、機(jī)械通氣以及APACHE Ⅱ評(píng)分高有關(guān)[9]。本組3例患者經(jīng)積極治療后均存活，且隨訪至撰稿日未見復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)顯示，SLE-DAH患者病死率高達(dá)67%，考慮SLE-DAH患者的不良預(yù)后還與收住科室對(duì)該病的認(rèn)知、診治的及時(shí)性、門診隨診的規(guī)律性、免疫治療的選擇等相關(guān)[1-6]。

綜上所述，臨床醫(yī)師在SLE患者的整個(gè)病程中應(yīng)時(shí)刻警惕DAH的發(fā)生，尤其是SLEDAI高者出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道癥狀（如咳嗽、咯血、呼吸困難）、血紅蛋白不明原因的急劇下降以及影像學(xué)上呈現(xiàn)肺部新發(fā)浸潤(rùn)性病變而不能用感染解釋，有條件者應(yīng)行序貫性肺泡灌洗進(jìn)一步明確診斷。在DAH診斷明確后，應(yīng)早期、足量應(yīng)用激素及免疫抑制藥，若療效欠佳可考慮聯(lián)合Ig沖擊、血漿置換等方案，同時(shí)積極抗感染及防治其他并發(fā)癥，加強(qiáng)氣道管理，以提高患者存活率。

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（收稿日期：2018-11-30）

（本文編輯：林燕薇）