文/李非 石莉 趙宇 陳榮諒 通訊作者/程茂波

2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確了進(jìn)一步深化改革的思路。對(duì)我國醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)實(shí)施方案進(jìn)行戰(zhàn)略研究，是促進(jìn)我國醫(yī)療器械監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵步驟，是一件打基礎(chǔ)、利長遠(yuǎn)的重要工作[1]。醫(yī)療器械監(jiān)管是基于風(fēng)險(xiǎn)的管理，監(jiān)管科學(xué)的一個(gè)特征就是科學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和受益，從而有效決策[2]。因此，研究醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，對(duì)謀劃我國醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)發(fā)展路徑，實(shí)施醫(yī)療器械審評(píng)審批體制改革具有重要的意義。

醫(yī)療器械監(jiān)管是基于風(fēng)險(xiǎn)的管理，監(jiān)管科學(xué)的一個(gè)特征就是科學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和受益，從而有效決策[2]。因此，研究醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，對(duì)謀劃我國醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)發(fā)展路徑，實(shí)施醫(yī)療器械審評(píng)審批體制改革具有重要的意義。

一、醫(yī)療器械注冊(cè)與風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)

2014年出臺(tái)的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》明確，醫(yī)療器械注冊(cè)是食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以決定是否同意其申請(qǐng)的過程[3]。其中提出了注冊(cè)的兩個(gè)核心問題：什么是安全、有效？如何系統(tǒng)評(píng)價(jià)？

醫(yī)療器械安全有效基本要求清單（以下簡(jiǎn)稱“清單”）是以醫(yī)療器械為對(duì)象，對(duì)其在整個(gè)生命周期內(nèi)必須達(dá)到的安全與性能做出明確規(guī)定[4]。該清單在國際上已經(jīng)有了多年的廣泛應(yīng)用[5，6]，中國作為國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF）成員國，也在2014年法規(guī)制修訂時(shí)正式將基本要求清單列入法規(guī)：《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》第十一條規(guī)定“申請(qǐng)人或者備案人申請(qǐng)注冊(cè)或者辦理備案，應(yīng)當(dāng)遵循醫(yī)療器械安全有效基本要求，保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實(shí)、完整和可溯源”?？梢哉f，醫(yī)療器械安全有效基本要求清單回答了什么是安全有效。

對(duì)于任何醫(yī)療器械產(chǎn)品，評(píng)價(jià)安全有效都要考慮以下通用原則[7]：

圖1 醫(yī)療器械系統(tǒng)評(píng)價(jià)

在醫(yī)療器械安全有效基本要求清單通用原則第A6 條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)“所有風(fēng)險(xiǎn)以及非預(yù)期影響應(yīng)最小化并可接受，保證在正常使用中受益大于風(fēng)險(xiǎn)”就是對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。與通常的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)不同，不只是考慮所有風(fēng)險(xiǎn)及其控制措施，而是綜合全部的風(fēng)險(xiǎn)和受益兩個(gè)方面，權(quán)衡后得出的科學(xué)決策。這里就提出了新的問題，即如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品受益，如何權(quán)衡受益與風(fēng)險(xiǎn)。

二、醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)要素及示例

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)主要包括三個(gè)方面，其中醫(yī)療器械受益評(píng)價(jià)因素4 項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)因素4 項(xiàng)，以及其他影響風(fēng)險(xiǎn)受益因素8 項(xiàng)[8]。

1.醫(yī)療器械受益的評(píng)價(jià)

受益的評(píng)價(jià)主要考慮四項(xiàng)要素：受益的類型、受益的大小、受益的概率以及受益的持續(xù)時(shí)間。

2.醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)主要考慮四項(xiàng)要素：與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴(yán)重度和類型、不良事件的概率、不良事件的持續(xù)時(shí)間和假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)。

3.在評(píng)估醫(yī)療器械可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

其他因素主要考慮以下八項(xiàng)：證據(jù)的不確定性、以患者為中心的評(píng)估和患者報(bào)告結(jié)局、疾病的表征、患者偏好、可供選擇的替代治療或診斷、風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)證限制、上市后數(shù)據(jù)和解決臨床需求的新技術(shù)。

其中，患者偏好（patient preference information，PPI）是在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對(duì)特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會(huì)有所不同，將患者對(duì)不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評(píng)估。患者報(bào)告結(jié)局（patientreported outcome，PRO）通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評(píng)估獲得，也可通過他人詢問來進(jìn)行評(píng)估和記錄，但評(píng)估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)[9]。

4.假設(shè)性示例

申報(bào)產(chǎn)品為一種用于治療嚴(yán)重慢性疾病的植入式醫(yī)療器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗(yàn)中，進(jìn)行了單臂研究。研究的主要終點(diǎn)是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀的效果[10]。臨床研究結(jié)果如下：

（1）受益

基于臨床研究結(jié)果分析，患者植入該器械可能所獲得實(shí)質(zhì)受益的概率為75%。研究已達(dá)成其主要臨床終點(diǎn)。一般而言，患有該嚴(yán)重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動(dòng)機(jī)能，預(yù)期壽命往往較長。然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續(xù)時(shí)間。

（2）風(fēng)險(xiǎn)

臨床研究結(jié)果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術(shù)植入的器械均有風(fēng)險(xiǎn)。就本案例而言，從文獻(xiàn)中可知，該器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù)，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。即使是在器械未啟動(dòng)的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（概率低于3%）。

（3）其他因素

不確定性：受試者癥狀改善的機(jī)理難以識(shí)別，外科植入手術(shù)是否對(duì)癥狀改善起到了促進(jìn)作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長期受益?；颊咧踩肫餍岛罂赡塬@得受益的概率僅為75%。

患者的觀點(diǎn)：申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴(yán)重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險(xiǎn)的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，風(fēng)險(xiǎn)可以被降低。

（4）綜合風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)

患者受益率比較高（預(yù)期使用人群的受益率約為75%）。此外，植入器械具有重大風(fēng)險(xiǎn)，且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而，對(duì)于可能獲益的目標(biāo)人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，有些患者已經(jīng)表達(dá)了愿意接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的意愿。而且，盡管風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在，但如果僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)。最后，該器械所治療的嚴(yán)重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

三、醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益對(duì)監(jiān)管的促進(jìn)作用

醫(yī)療器械注冊(cè)管理是監(jiān)管的重要組成，風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)對(duì)注冊(cè)管理的決策，尤其是創(chuàng)新醫(yī)療器械或者高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的評(píng)價(jià)決策具有突出的價(jià)值。

1.有利于提升評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性

系統(tǒng)是指將零散的東西進(jìn)行有序的整理、編排形成的具有整體性的整體[11]。醫(yī)療器械注冊(cè)評(píng)價(jià)的資料包括綜述資料、研究資料、產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告、臨床評(píng)價(jià)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)管理資料、說明書等，單獨(dú)評(píng)價(jià)某一份資料，只能用于發(fā)現(xiàn)某種風(fēng)險(xiǎn)或者受益，但是難以將風(fēng)險(xiǎn)和受益整體考慮并加以權(quán)衡[12]。在注冊(cè)評(píng)價(jià)過程中引入風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)，可以將各個(gè)資料中呈現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和受益證據(jù)提煉出來，通過整體評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等證據(jù)，提升評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性（圖2）。

2.有利于提升評(píng)價(jià)的一致性

雖然目前醫(yī)療器械注冊(cè)評(píng)價(jià)也是基于產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和受益，但是不同審評(píng)人員甚至不同審評(píng)機(jī)構(gòu)的尺度也存在不一致的情況，因此國家在審評(píng)審批體制改革中明確提出要求，要統(tǒng)一注冊(cè)審評(píng)的尺度。為醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)提出了統(tǒng)一的評(píng)價(jià)框架，這樣雖然產(chǎn)品不同、審評(píng)人員和機(jī)構(gòu)不同，但是評(píng)價(jià)都基于3 個(gè)方面16 項(xiàng)因素，有助于提升評(píng)價(jià)的一致性（圖3）。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)提升系統(tǒng)性

圖3 風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)提升一致性

3.有利于提升評(píng)價(jià)的科學(xué)性

醫(yī)療器械沒有絕對(duì)安全，所謂的安全是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)而言[13]。醫(yī)療器械評(píng)價(jià)的利益相關(guān)方不僅包括行業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員，更直接相關(guān)的是患者。在做出批準(zhǔn)受益風(fēng)險(xiǎn)決策時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者對(duì)受益與風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)表現(xiàn)為愿意承受非常高等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在審評(píng)創(chuàng)新醫(yī)療器械或高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械時(shí)，存在風(fēng)險(xiǎn)和受益難以評(píng)估的時(shí)候，患者偏好有助于審評(píng)員做出最終決策。很多因素都可能影響患者對(duì)受益風(fēng)險(xiǎn)的看法，包括：疾病或病情的嚴(yán)重度、疾病的長期性和是否有替代治療診斷方法。以前患者偏好信息對(duì)上市前審評(píng)影響極小，但最近三年，患者偏好信息越來越被重視。美國的臨床機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)收集信息，F(xiàn)DA 會(huì)考慮這些信息，并且發(fā)布了如何將患者偏好信息納入決策總結(jié)的指南。醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)通過考慮患者偏好信息等方法，提升了評(píng)價(jià)的科學(xué)性。

4.有利于提升評(píng)價(jià)的可預(yù)測(cè)性

相比注冊(cè)申報(bào)資料的要求，申請(qǐng)人在申報(bào)注冊(cè)過程中通常更擔(dān)心的是不確定性，包括審評(píng)審批時(shí)間的不確定性、審評(píng)結(jié)論的不確定性等。醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)突破以往只知審評(píng)結(jié)論的審評(píng)方式，有助于申請(qǐng)人了解審評(píng)機(jī)構(gòu)的思路和決策依據(jù)，為提升審評(píng)審批體制改革中的公開透明提供了一條路徑。同時(shí)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)可以在一定程度上指導(dǎo)臨床試驗(yàn)方案，而臨床試驗(yàn)被公認(rèn)是注冊(cè)申報(bào)過程的瓶頸和最大挑戰(zhàn)[14]；對(duì)于研發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)且有挑戰(zhàn)性的產(chǎn)品在其設(shè)計(jì)及驗(yàn)證階段，企業(yè)可以通過填寫受益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，自行評(píng)估產(chǎn)品獲得上市批準(zhǔn)的概率，讓企業(yè)直接為申報(bào)做出更充分的研究和證據(jù)收集，間接節(jié)省了注冊(cè)審評(píng)補(bǔ)充資料時(shí)間，從而提高了注冊(cè)審評(píng)效率，這都是提升可預(yù)測(cè)性帶來的益處。

四、醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)與應(yīng)用

作為一項(xiàng)“從0 到1”的創(chuàng)新性工作，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)主要面臨著五個(gè)方面的挑戰(zhàn)：一是風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)如果僅僅作為指南發(fā)布，而不能在實(shí)踐中得到應(yīng)用和完善，其能發(fā)揮的作用將極為有限；二是風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)考慮的因素和問題是科學(xué)客觀的，但評(píng)價(jià)及結(jié)論很多是主觀的，尤其是臨床受益部分；三是風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)結(jié)論的質(zhì)量由所使用的科學(xué)數(shù)據(jù)及其他輸入因素和數(shù)據(jù)的質(zhì)量來決定；四是風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)是定性的評(píng)價(jià)，如果不確定性過高，可能無法找出清晰的最佳決策；五是隨著醫(yī)療器械使用情況不斷變化或者有新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)迫使對(duì)現(xiàn)有評(píng)估結(jié)果做重大更新。盡管如此，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)為監(jiān)管帶來的預(yù)期價(jià)值仍然值得嘗試和應(yīng)用，具體建議如下：

1.在注冊(cè)審評(píng)決策中應(yīng)用醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)

任何方法或工具，如果想得到實(shí)際應(yīng)用，必須在現(xiàn)有的運(yùn)行機(jī)制中取得載體。其中一個(gè)范例就是，我國在2014年法規(guī)制修訂過程中，引入IMDRF 國際化監(jiān)管理念，制定了醫(yī)療器械安全有效基本要求清單[15]。對(duì)于這類創(chuàng)新的方法，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局將其以清單的形式，在注冊(cè)申報(bào)資料的這個(gè)載體上體現(xiàn)。同樣，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)在現(xiàn)行醫(yī)療器械注冊(cè)管理體制下，最好的載體就是醫(yī)療器械審評(píng)報(bào)告。一方面，審評(píng)報(bào)告是注冊(cè)審評(píng)的最終決策，與風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)的目標(biāo)一致；另一方面，國家主張審評(píng)報(bào)告的公開，在公開信息中以風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)來體現(xiàn)決策的科學(xué)性，也是促進(jìn)監(jiān)管科學(xué)發(fā)展、行業(yè)合規(guī)發(fā)展的可行思路。

2.與真實(shí)世界數(shù)據(jù)相結(jié)合，平衡上市前和上市后的數(shù)據(jù)要求

醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)提供了3 個(gè)方面16 項(xiàng)因素的評(píng)價(jià)體系，其中患者偏好、上市后數(shù)據(jù)等方面反映了真實(shí)世界情況，從而與真實(shí)世界數(shù)據(jù)建立了連接[16]。例如，在審評(píng)創(chuàng)新醫(yī)療器械或高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械時(shí)，存在風(fēng)險(xiǎn)和受益難以評(píng)估的時(shí)候，患者偏好有助于審評(píng)員做出最終決策，上市后數(shù)據(jù)有利于更全面的考慮風(fēng)險(xiǎn)受益。

3.在分類界定等其他領(lǐng)域應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)提供了一種思考框架，對(duì)于其他監(jiān)管決策也是適用的。例如，F(xiàn)DA 在推出高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)指南后，又陸續(xù)發(fā)布了臨床豁免研究決策[17]、分類決策、合規(guī)檢查及執(zhí)法決策[18]，以及實(shí)質(zhì)性等同判定的風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)指南[19]，可見風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)這種思維是一種符合監(jiān)管規(guī)律的底層思維，可應(yīng)用范圍寬廣、可移植性好。我國在分類界定、臨床審批、現(xiàn)場(chǎng)核查中也面臨著基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和決策，可以考慮將風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)應(yīng)用到這些領(lǐng)域的監(jiān)管決策中。

美國約克大學(xué)的Brenda Zimmerman 和加拿大多倫多大學(xué) 的Sholom Glouberman 提出一種復(fù)雜性理論，將世界上的問題分為三類：簡(jiǎn)單問題、復(fù)雜問題和極端復(fù)雜問題[20]。由于醫(yī)療器械注冊(cè)具有專業(yè)性、多樣性和快速變化性，不屬于簡(jiǎn)單問題；由于其可重現(xiàn)性不屬于極端復(fù)雜問題；所以醫(yī)療器械注冊(cè)是復(fù)雜問題。解決復(fù)雜問題的方法最常見的是標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、規(guī)范性文件或操作規(guī)程，在醫(yī)療器械注冊(cè)領(lǐng)域，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)研究制定了200 多項(xiàng)注冊(cè)指導(dǎo)原則[21]，以及醫(yī)療器械安全有效基本要求清單，這都是復(fù)雜問題的解決方案。相信在不久的將來，我國將發(fā)布醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則，這將是解決醫(yī)療器械注冊(cè)這一復(fù)雜問題的創(chuàng)新、國際化和可推廣的方法。