文/符祝 高國(guó)彪 林尤海

賦予海南經(jīng)濟(jì)特區(qū)改革開(kāi)放新的使命，是習(xí)近平總書(shū)記親自謀劃、部署和推動(dòng)的重大國(guó)家戰(zhàn)略。為深入貫徹習(xí)近平總書(shū)記在慶祝海南建省辦經(jīng)濟(jì)特區(qū)30 周年大會(huì)上的重要講話(huà)精神，落實(shí)《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于支持海南全面深化改革開(kāi)放的指導(dǎo)意見(jiàn)》（中發(fā)〔2018〕12 號(hào)）要求，高標(biāo)準(zhǔn)高質(zhì)量建設(shè)海南自貿(mào)區(qū)（港），根據(jù)2019年4月22日召開(kāi)的推進(jìn)海南全面深化改革開(kāi)放領(lǐng)導(dǎo)小組第二次全體會(huì)議精神，充分發(fā)揮海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)先行區(qū)）先行先試作用，研究建立臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)相關(guān)技術(shù)規(guī)范和管理制度，探索實(shí)踐將先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)，縮短上市時(shí)間，為全國(guó)藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革、提速全球創(chuàng)新產(chǎn)品在我國(guó)臨床使用的可及性，提供新的解決途徑。

一、真實(shí)世界數(shù)據(jù)相關(guān)定義與背景介紹

美國(guó)《 聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（FD ＆ C Act）第505F（b）條將真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，簡(jiǎn)稱(chēng)RWE）定義為“來(lái)源于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，關(guān)于藥物使用或潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)”。FDA 在《使用真實(shí)世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》中將真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，簡(jiǎn)稱(chēng)RWD）定義為“是指從各種來(lái)源常規(guī)收集的與患者健康狀況和／或醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)”，將真實(shí)世界證據(jù)（RWE）定義為“是指通過(guò)分析RWD 得出的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用以及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)”[1,2]。

綜上可見(jiàn)，RWD 最大特點(diǎn)是有別于傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)的臨床環(huán)境，其包括：電子健康檔案數(shù)據(jù)、電子病例數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、產(chǎn)品和疾病登記的數(shù)據(jù)、患者產(chǎn)生數(shù)據(jù)（包括家用環(huán)境）、其他健康檢測(cè)（如移動(dòng)設(shè)備）的數(shù)據(jù)等。

真實(shí)世界研究（Real World Study，簡(jiǎn)稱(chēng)RWS）是指“在真實(shí)臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，獲取多種數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)某種治療措施對(duì)患者健康真實(shí)影響的研究”[3]。1993年Kaplan 等首次以發(fā)表論文的形式明確提出了RWS 的概念，最近10 余年來(lái)RWS 逐漸興起。尤其是2016年底，美國(guó)國(guó)會(huì)公布的《21 世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）提出將采用RWS 產(chǎn)生的證據(jù)用于藥品及醫(yī)療器械的審批，引起臨床研究和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的極大關(guān)注。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Control Trial，簡(jiǎn)稱(chēng)RCT）是產(chǎn)生循證醫(yī)學(xué)高級(jí)證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)，是評(píng)價(jià)藥品和醫(yī)療器械效應(yīng)（安全性和有效性）的基石。但進(jìn)行RCT 研究的過(guò)程中，研究者往往會(huì)篩選出臨床表現(xiàn)典型且同質(zhì)性高的患者群體，并對(duì)干預(yù)措施和時(shí)間進(jìn)行特殊化。這些舉措不利于RCT 研究結(jié)果的外推[4]。而RWS 可以在真實(shí)臨床環(huán)境下評(píng)估治療措施對(duì)患者健康的影響，如真實(shí)體現(xiàn)藥品或醫(yī)療器械的實(shí)際使用效果，而非傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)中顯示的效力，可以作為藥品和醫(yī)療器械有效性和安全性提供有力的補(bǔ)充。

隨著大數(shù)據(jù)和人工智能的高速發(fā)展，在技術(shù)方面為RWD/RWE 的應(yīng)用提供了實(shí)現(xiàn)可能，各國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的政府部門(mén)及科研人員正在掀起探索RWD/RWE 在臨床效果和監(jiān)管政策方面應(yīng)用的熱潮。

RWD 最大特點(diǎn)是有別于傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)的臨床環(huán)境，其包括：電子健康檔案數(shù)據(jù)、電子病例數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、產(chǎn)品和疾病登記的數(shù)據(jù)、患者產(chǎn)生數(shù)據(jù)（包括家用環(huán)境）、其他健康檢測(cè)（如移動(dòng)設(shè)備）的數(shù)據(jù)等。

二、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用與發(fā)展

在藥械監(jiān)管歷史上，大多數(shù)國(guó)家在使用RWD來(lái)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性方面有較長(zhǎng)的歷史和相對(duì)豐富的經(jīng)驗(yàn)，如美國(guó)的前哨系統(tǒng)和中國(guó)的藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，都是利用RWD 來(lái)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)產(chǎn)品上市后的安全性。但在利用RWD 評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性方面，依然是一個(gè)需要探索的領(lǐng)域，美國(guó)FDA 將其用于產(chǎn)品上市審批的例子僅有兩個(gè)，一個(gè)是應(yīng)用RWD 作為歷史對(duì)照組的研究，促使FDA 在2014年加速批準(zhǔn)博納吐單抗（Blinatumomab）的上市；另一個(gè)是2019年4月基于哌柏西利（Ibrance）上市后在真實(shí)世界中的男性乳腺癌患者用藥數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 宣布批準(zhǔn)其新適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)。

為推進(jìn)將RWD 用于有效性監(jiān)管決策方面的研究與探索， 美國(guó)國(guó)會(huì)在2016年12月通過(guò)的《21 世紀(jì)治愈法案》，要求FDA 開(kāi)展研究并使用真實(shí)世界證據(jù)以支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，并頒布相關(guān)指南，以加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。2017年美國(guó)FDA 發(fā)布了《將真實(shí)世界證據(jù)用于支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、2018年發(fā)布了藥品和生物制品方面的《FDA 真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》，為使用RWD/RWE 在評(píng)價(jià)醫(yī)療器械藥品有效性方面的探索規(guī)劃了框架式的路徑圖，但在具體的操作指南和實(shí)施細(xì)節(jié)等方面依然需要進(jìn)行大量的研究工作。

2019年4月底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了實(shí)施中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，把“將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”列為首批9 個(gè)行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目中的一項(xiàng)，標(biāo)志著中國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)正式啟動(dòng)將RWD/RWE 用于審評(píng)審批方面的探索與研究。

2019年5月29日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公開(kāi)征求關(guān)于《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》的意見(jiàn)，旨在促進(jìn)各方對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的理解、探討其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用場(chǎng)景、探究其評(píng)價(jià)原則。

三、樂(lè)城先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)背景

2018年4月2日，國(guó)務(wù)院決定在先行區(qū)暫停實(shí)施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第十一條第二款的規(guī)定，對(duì)先行區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床急需且在我國(guó)尚無(wú)同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械，由海南省政府實(shí)施進(jìn)口批準(zhǔn)，在指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。同年12月21日，國(guó)務(wù)院決定在先行區(qū)暫時(shí)調(diào)整實(shí)施《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第三十六條的規(guī)定，對(duì)先行區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)因臨床急需進(jìn)口少量藥品（不含疫苗）的申請(qǐng)，由海南省人民政府實(shí)施審批。國(guó)務(wù)院關(guān)于這兩項(xiàng)法規(guī)條款的調(diào)整，賦予了先行區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)海南省政府審批，可以有條件地使用未經(jīng)中國(guó)注冊(cè)、臨床急需的進(jìn)口藥品和醫(yī)療器械，為在先行區(qū)內(nèi)開(kāi)展臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作提供了政策基礎(chǔ)。

先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作（簡(jiǎn)稱(chēng)試點(diǎn)工作），是指在樂(lè)城先行區(qū)對(duì)未經(jīng)中國(guó)注冊(cè)、臨床急需的進(jìn)口藥械產(chǎn)品，在真實(shí)臨床環(huán)境下使用產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，通過(guò)科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的數(shù)據(jù)采集、高效的信息處理、正確的統(tǒng)計(jì)分析及多維度的結(jié)果評(píng)價(jià)，用于加快其在中國(guó)注冊(cè)的探索與實(shí)踐。

2019年4月15日，在聽(tīng)取海南省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作進(jìn)展情況時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局局長(zhǎng)焦紅表示“鼓勵(lì)和支持在海南開(kāi)展臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)。先行區(qū)因臨床急需進(jìn)口的藥品醫(yī)療器械，都是國(guó)際上最新的產(chǎn)品，未曾在國(guó)內(nèi)其他地區(qū)使用過(guò)，因此海南的每一個(gè)使用的病例，都是珍貴的證據(jù)。對(duì)后續(xù)簡(jiǎn)化審批、縮短上市時(shí)間，盡快在中國(guó)獲得審批、擴(kuò)大應(yīng)用，海南是一個(gè)非常好的試驗(yàn)田”。

先行區(qū)試點(diǎn)工作與以往的真實(shí)世界研究工作不同，它不是被動(dòng)地接收和使用真實(shí)臨床環(huán)境中已經(jīng)產(chǎn)生的既有數(shù)據(jù)，而是根據(jù)中國(guó)現(xiàn)行注冊(cè)審評(píng)的要求，對(duì)部分臨床急需、未經(jīng)注冊(cè)的進(jìn)口藥械在樂(lè)城先行區(qū)臨床應(yīng)用，根據(jù)品種特點(diǎn)和要達(dá)到的審評(píng)審批目的，以及國(guó)外既有的臨床研究資料，按照RWS 設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)RWD 收集系統(tǒng)，以進(jìn)行有效的數(shù)據(jù)收集。

四、將先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于審評(píng)審批的挑戰(zhàn)

臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作是一項(xiàng)有別于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的新方法學(xué)，以及不同于既有審評(píng)模式的新工具的探索，鑒于現(xiàn)階段試點(diǎn)研究的主要目標(biāo)是將臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于注冊(cè)，其核心問(wèn)題是：真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和其生成的真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的質(zhì)量是否滿(mǎn)足上市前的審評(píng)要求，即真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的質(zhì)量能否確保藥械產(chǎn)品的安全性與有效性。

來(lái)自真實(shí)臨床環(huán)境的數(shù)據(jù)，由于其固有的患者病情限定較寬泛、依從性不均一、合并用藥和用械操作差異、覆蓋人群廣、樣本量大等特性，以及其在轉(zhuǎn)化為證據(jù)過(guò)程中有別于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的研究方法，在技術(shù)層面上，我們需要解決四個(gè)方面的挑戰(zhàn)：一是數(shù)據(jù)質(zhì)量。RWD 是否準(zhǔn)確、完整、范圍恰當(dāng)，如何建立科學(xué)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和收集方法，以確保所收集數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性，如何將不同部門(mén)的數(shù)據(jù)進(jìn)行有效整合利用。二是研究方法。將RWD 轉(zhuǎn)化為RWE 的研究設(shè)計(jì)是否科學(xué)可靠，即對(duì)RWD最后的分析結(jié)果是否真實(shí)反映產(chǎn)品治療效果，用于生成RWE 的研究設(shè)計(jì)能否夠提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持審批。三是證據(jù)充分性。如果數(shù)據(jù)質(zhì)量保證、研究方法科學(xué)可靠，其結(jié)果是否足以確保審評(píng)產(chǎn)品的安全性與有效性。如果不夠充分，該如何解決，作為補(bǔ)充證據(jù)還是有條件批準(zhǔn)上市。四是研究過(guò)程是否符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管和技術(shù)要求，包括倫理問(wèn)題、知情同意、數(shù)據(jù)可溯源性和可靠性等。

解決好上述問(wèn)題，需要政府部門(mén)（藥品監(jiān)管、衛(wèi)生、醫(yī)保、大數(shù)據(jù)部門(mén)等）、學(xué)術(shù)界（循證醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)）、醫(yī)療界（醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)護(hù)人員）、產(chǎn)業(yè)界（研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、代理商）等各相關(guān)方的積極參與和密切配合，尤其需要國(guó)家藥品監(jiān)督管理局層面對(duì)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、臨床研究方法、注冊(cè)與上市后監(jiān)管法規(guī)和政策調(diào)整等方面給予指導(dǎo)和推動(dòng)，也需要海南省政府對(duì)技術(shù)機(jī)構(gòu)和技術(shù)人員配備上的保障。

五、試點(diǎn)工作實(shí)施路徑的初步設(shè)想

為解決上述挑戰(zhàn)，結(jié)合先行區(qū)試點(diǎn)工作的特點(diǎn)，針對(duì)試點(diǎn)工作的實(shí)現(xiàn)路徑提出以下初步設(shè)想。由于其是現(xiàn)行審評(píng)審批制度改革中的一項(xiàng)新方法、新工具的探索，可能需要根據(jù)實(shí)際情況，調(diào)整或修改現(xiàn)行的一些法規(guī)或機(jī)制。

（一）遴選試點(diǎn)品種

根據(jù)以下原則，從先行區(qū)內(nèi)使用的臨床急需進(jìn)口藥品和醫(yī)療器械各遴選品種開(kāi)始試點(diǎn)工作：①能確保在先行區(qū)醫(yī)院開(kāi)展足夠數(shù)量的新產(chǎn)品應(yīng)用病例，滿(mǎn)足開(kāi)展同期注冊(cè)登記研究要求；②易于隨訪(fǎng)，觀(guān)察時(shí)間窗口較短；③其RWD 易獲得；④臨床可操作性，即先行區(qū)內(nèi)醫(yī)院具備使用該品種的條件；⑤前期建議選擇風(fēng)險(xiǎn)較低且易于評(píng)價(jià)的品種等。

（二）臨床研究方法設(shè)計(jì)

由于先行區(qū)使用的臨床急需進(jìn)口藥品醫(yī)療器械為已在境外批準(zhǔn)上市并獲得成功臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)品，已經(jīng)存在境外臨床數(shù)據(jù)，對(duì)于有較豐富的既往證據(jù)資料的產(chǎn)品，可優(yōu)先考慮采用在樂(lè)城先行區(qū)開(kāi)展的臨床真實(shí)世界研究作為國(guó)內(nèi)上市的證據(jù)補(bǔ)充。

在先行區(qū)試點(diǎn)應(yīng)用的品種是國(guó)內(nèi)未經(jīng)注冊(cè)、國(guó)外已批準(zhǔn)上市的藥品和醫(yī)療器械，吸引了急需此類(lèi)品種的就醫(yī)患者，因此，在先行區(qū)醫(yī)院難以采用同期內(nèi)部對(duì)照進(jìn)行隨機(jī)分組的實(shí)用性臨床試驗(yàn)，可以采用非隨機(jī)單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并以先行區(qū)外同期開(kāi)展的外部品種的登記數(shù)據(jù)作為對(duì)照。采用外部對(duì)照需注意考慮目標(biāo)人群的異質(zhì)性和可比性對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的影響[5]。研究設(shè)計(jì)需要考慮收集各種影響因果推論的混雜變量，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)盡量校正混雜因素影響，滿(mǎn)足品種注冊(cè)時(shí)對(duì)RWE 的要求。

（三）制定RWD 采集標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)具體產(chǎn)品和注冊(cè)要求，在研究方案中明確定義真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集范圍和數(shù)據(jù)格式與標(biāo)準(zhǔn)，以便日后盡量讓計(jì)算機(jī)系統(tǒng)根據(jù)研究目的針對(duì)源數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。為了滿(mǎn)足品種治療效應(yīng)的因果推斷分析要求，RWD 的采集范圍至少應(yīng)包含但不限于以下信息：藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品識(shí)別信息、患者基線(xiàn)數(shù)據(jù)、伴隨治療信息、療效和安全性數(shù)據(jù)、隨訪(fǎng)信息，以及數(shù)據(jù)收集的時(shí)間等[6]。

（四）探索新的高效、可靠的數(shù)據(jù)采集模式

試點(diǎn)工作所收集的數(shù)據(jù)，既有臨床治療數(shù)據(jù)，也有臨床研究數(shù)據(jù)，為保障臨床研究收集數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、一致性及可溯源性，建議從：①與醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)對(duì)接；②研究數(shù)據(jù)管理信息系統(tǒng)建設(shè)；③研究數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化；④數(shù)據(jù)管理工作流程等方面制定全面的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。

建議在醫(yī)院信息系統(tǒng)之外，建立臨床研究源數(shù)據(jù)集成管理平臺(tái)，集成新品種開(kāi)展臨床真實(shí)世界研究所需要所有RWD 源數(shù)據(jù)，探索新的高效、可靠的數(shù)據(jù)采集模式，盡量利用信息技術(shù)自動(dòng)或半自動(dòng)對(duì)數(shù)據(jù)清理和研究數(shù)據(jù)的格式轉(zhuǎn)化與數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，滿(mǎn)足注冊(cè)申報(bào)對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)溯源核查的要求。

（五）統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)預(yù)先制訂統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，包括協(xié)變量調(diào)整、缺失數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)模型擬合分析等均應(yīng)有事先規(guī)定。對(duì)于擬開(kāi)展的亞組分析和敏感性分析也應(yīng)有預(yù)先考慮。在最終分析結(jié)果中應(yīng)對(duì)事后探索性分析與計(jì)劃內(nèi)的分析內(nèi)容加以區(qū)分。

（六）倫理審查與個(gè)人信息保護(hù)

先行區(qū)試點(diǎn)工作屬于臨床研究的范疇，有必要按照通行的臨床研究倫理審查原則和方法對(duì)其倫理學(xué)問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，即依據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》進(jìn)行倫理審批，患者（即研究對(duì)象）也需規(guī)范地進(jìn)行知情同意和簽署書(shū)面知情書(shū)。如果部分RWD 收集難以簽署知情同意書(shū)，研究使用這些數(shù)據(jù)需要獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

對(duì)收集個(gè)體的個(gè)人身份、聯(lián)系方式、疾病診斷、治療、結(jié)局評(píng)價(jià)等個(gè)人隱私相關(guān)信息，應(yīng)采取通過(guò)設(shè)定讀取權(quán)限、脫敏化方法、數(shù)據(jù)安全防護(hù)等措施保護(hù)個(gè)體隱私。

臨床研究方案需在研究開(kāi)始前獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，同時(shí)研究方案也需在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)上注冊(cè)，研究過(guò)程中的方案修正也需要上報(bào)倫理委員會(huì)備案。

（七）選擇適當(dāng)?shù)膶徳u(píng)方式

由于先行區(qū)使用的臨床急需進(jìn)口藥品醫(yī)療器械為已在境外批準(zhǔn)上市并獲得成功臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)品，已經(jīng)存在境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和/或臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)中國(guó)進(jìn)口注冊(cè)時(shí)，若境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可滿(mǎn)足中國(guó)注冊(cè)要求，僅在其外推至中國(guó)人群時(shí)可能受到境內(nèi)外人群、醫(yī)療實(shí)踐等差異影響時(shí)，可基于先行區(qū)臨床數(shù)據(jù)開(kāi)展橋接試驗(yàn)；若境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未全部滿(mǎn)足中國(guó)注冊(cè)要求，略有欠缺，先行區(qū)臨床數(shù)據(jù)可考慮作為對(duì)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充[6]。

接受來(lái)自真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)及其證據(jù)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊(cè)，是對(duì)我國(guó)現(xiàn)行的審評(píng)審批方法、機(jī)制的一種挑戰(zhàn)，需要從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和審評(píng)部門(mén)的層面，進(jìn)行論證和征求多方面的意見(jiàn)。在利用RWE促進(jìn)藥品醫(yī)療器械有效性審批的過(guò)程中，建議從研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、實(shí)施情況三方面對(duì)RWE 的質(zhì)量進(jìn)行審評(píng)。對(duì)于研究樣本量較少，又符合急需品種需求的，可以結(jié)合已有臨床研究有效性證據(jù)考慮有條件批準(zhǔn)上市，要求企業(yè)開(kāi)展上市后的RWS，以獲得更多的RWD 補(bǔ)充品種注冊(cè)要求的RWE。

為落實(shí)海南省省長(zhǎng)沈曉明關(guān)于RWS 相關(guān)工作要求，海南省藥品監(jiān)督管理局于2019年3月成立了“321 專(zhuān)項(xiàng)工作辦公室”，制定工作制度，建立工作機(jī)制，明確工作計(jì)劃，推進(jìn)建立與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、中國(guó)循證醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)、樂(lè)城先行區(qū)超級(jí)醫(yī)院臨床專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)、相關(guān)產(chǎn)品企業(yè)“五位一體”的研究溝通工作體系。日前已將海南省《臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實(shí)施方案》上報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，目前正在著力推進(jìn)樂(lè)城先行區(qū)RWD 數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)搭建、標(biāo)準(zhǔn)化字典建立、品種遴選、專(zhuān)家工作組組建等基礎(chǔ)性工作。