顧章明, 孫 麗

(1. 上海市青浦區(qū)徐涇鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心, 上海, 201702; 2. 上海市青浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院, 上海, 201700)

胃食管反流(GERD)是胃食管腔過度接觸或暴露于胃液，導(dǎo)致胃食管反流和食管黏膜損傷而出現(xiàn)的常見消化內(nèi)科疾病，患者以胃灼熱、反酸、吞咽疼痛、吞咽困難等為主要癥狀表現(xiàn)。GERD不僅直接損害消化系統(tǒng)，引起食管狹窄、出血等并發(fā)癥，還易累及呼吸系統(tǒng)，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。臨床中大部分GERD患者經(jīng)過質(zhì)子泵抑制劑(PPI)標準治療后胃食管反流病癥狀得到顯著緩解甚至完全緩解，但仍有約30%的患者癥狀改善不佳，病程遷延不愈，即為難治性GERD, 臨床對此類患者多采用PPI優(yōu)化方案治療[2-3]。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識》也明確了難治性GERD的定義，是指標準劑量PPI持續(xù)治療8周后癥狀未明顯改善(癥狀積分下降<50%), 還指出GERD尤其是難治性GERD是一種由多種復(fù)雜因素所致的身心疾病，與負性心理和精神狀態(tài)密切相關(guān)[4]。本研究共選取90例難治性GERD患者開展隨機對照分組試驗，探討在常規(guī)PPI優(yōu)化方案治療基礎(chǔ)上應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療的效果和安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2018年8月來本院消化內(nèi)科接受相關(guān)診療的難治性GERD患者90例。納入標準: ① 入院后經(jīng)過癥狀檢查、病史詢問、食管pH檢測、酸誘發(fā)試驗和內(nèi)鏡檢查等，均符合2014年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會發(fā)布《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》中的GERD診斷標準[5]; ② 均接受過PPI標準治療8周，但胃灼熱、反酸、吞咽疼痛、吞咽困難等臨床癥狀改善不顯著(癥狀積分下降<50%); ③ 有焦慮、抑郁表現(xiàn)，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥8分或漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥7分; ④ 患者年齡18～75周歲，精神意識清醒，具備基本的聽、說、讀、寫和溝通表達能力，知曉本研究設(shè)計、研究流程以及收益風(fēng)險等，并簽署知情同意書。排除標準: ① 哺乳、妊娠期婦女; ② 入組前服用過精神類藥物; ③ 患有嚴重的精神心理疾病(癡呆、癲癇、精神分裂、人格障礙、自殺自殘傾向、幻聽幻覺等); ④ 內(nèi)鏡檢查提示胃腸道惡性病變，或合并心、肝、腎等器質(zhì)性病變; ⑤ 對本研究所有藥物有嚴重過敏禁忌史。剔除標準: ① 研究期間未遵醫(yī)囑接受治療或私自接受其他相關(guān)治療; ② 治療依從性較差，難以配合研究者; ③ 中途主動退出或失訪或出現(xiàn)其他意外被迫中斷研究。

采用隨機數(shù)字表法將90例難治性GERD患者分為對照組與研究組，每組45例。對照組男27例，女18例; 年齡23～74歲，平均(49.74±8.94)歲; 主訴病程6～71個月，平均(24.16±7.30)月; 受教育水平為小學(xué)及以下9例，初、高中15例，大專、本科13例，本科以上8例。研究組男25例，女20例; 年齡22～75歲，平均(50.27±9.08)歲; 主訴病程9～65個月，平均(23.82±7.25)個月; 小學(xué)及以下8例，初、高中17例，大專、本科12例，本科以上8例。2組患者性別、年齡、主訴病程、受教育水平方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 藥物療法: 對照組給予PPI優(yōu)化方案治療，口服蘭索拉唑膠囊(南國春，湖北華世通潛龍藥業(yè)有限公司，國藥準字H20066197)治療, 30 mg/次，酌情增加劑量，每天早晚2次飯前服用; 口服消化道促動力劑-枸櫞酸莫沙必利(快力，魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19990317), 5 mg/次，每天早、中、晚飯前服用。研究組在上述基礎(chǔ)上給予氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新，丹麥靈北制藥有限公司，國藥準字H20130126)聯(lián)合舒肝解郁膠囊(康弘，成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z20080580)治療，黛力新1片/次，早晨、中午飯后服用，康弘2粒/次, 2次/d, 每天早、晚飯后服用。2組均持續(xù)治療12周，服藥謹遵醫(yī)囑，積極處理不良反應(yīng)等。

1.2.2 日常護理和隨訪: 2組治療期間均接受相同的日常護理指導(dǎo)，包括穿寬松的衣褲、肥胖者需減肥、飯后適當活動、保持心情愉悅、合理安排飲食等，戒煙戒酒，切忌大動肝火，吃過油、過熱、過冷等刺激性食物等。2組治療期間均通過電話、來院檢查、微信或QQ等方式保持隨訪。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療6周、治療12周時，觀察如下指標: ① 采用消化內(nèi)科常用的反流性疾病問卷(RDQ)評估2組胃食管反流病癥狀評分情況, RDQ問卷主要根據(jù)燒心感、胸骨后疼痛、反酸和反食4項主要癥狀的發(fā)作頻率、發(fā)作程度來計分。發(fā)作頻率: 1周內(nèi)癥狀出現(xiàn)0 d、<1 d、1 d、2～3 d、4～5 d、6～7 d者依次賦分0～5分。發(fā)作程度: 癥狀不明顯，在提醒下才發(fā)現(xiàn)計1分; 癥狀察覺明顯，已影響正常生活，需偶爾服藥計3分; 癥狀非常明顯，嚴重影響日常生活且需長期維持服藥計5分; 若患者發(fā)作程度1～3分則計2分, 3～5分則計4分。2項得分相加即為總分，得分越高表示胃食管反流病癥狀越嚴重。② 采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評價2組抑郁、焦慮精神狀態(tài)。HAMD量表采用1960年編制的24項版本，總分<8分為正常, 8～<20分為可能有抑郁癥, 20～35分為肯定有抑郁癥, >35分為嚴重抑郁癥。HAMA量表包括14個項目, <7分為正常, 7～<14分為可能有焦慮癥, 14～21分為肯定有焦慮癥, >21分為有明顯焦慮, >29分為嚴重焦慮。③ 根據(jù)癥狀評分下降率評估療效。痊愈: 胃食管反流病癥狀消失, RDQ評分下降率≥95%, 顯效: 胃食管反流病癥狀基本消失或顯著改善, RDQ評分下降率70%～<95%, 有效: 胃食管反流病癥狀有可見改善, DQ評分下降率30%～<70%, 無效: 未達到上述療效標準。治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。④ 評估2組治療安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2組治療期間服藥依從性較好，截至治療12周末，對照組無中途退出或剔除病例，研究組有1例因外出打工中斷研究，予以剔除。2組RDQ評分均呈逐漸下降趨勢，治療6周、12周時RDQ評分均顯著低于本組治療前(P<0.05); 2組治療前RDQ評分比較無顯著差異(P>0.05), 研究組治療6周、12周時RDQ評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。2組HAMD、HAMA評分也呈逐漸下降趨勢, 2組治療6周、治療12周時HAMD、HAMA評分顯著低于治療前(P<0.05), 研究組治療治療6周、12周時HAMD、HAMA評分均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。觀察組有2例治療無效，治療總有效率95.45%, 顯著高于對照組80.00%(P<0.05)。見表3。2組治療中均出現(xiàn)口干、失眠等癥狀，因癥狀較輕，患者均可耐受，治療末期來院行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查等均無異常改變。

3 討 論

難治性GERD患者在消化內(nèi)科門診中并不少見，臨床治療相對困難，且尚無特效療法。PPI優(yōu)化方案治療是治療難治性GERD的主要非手術(shù)方法，如考慮更換PPI藥物種類或酌情增加PPI劑量，患者依從性較好且醫(yī)療條件較好的醫(yī)院還可開展24 h食管pH值監(jiān)測項目[6]。本研究中，對照組PPI藥物種類更換為蘭索拉唑膠囊，并由醫(yī)師酌情考慮增加劑量。臨床中有部分難治性GERD患者經(jīng)PPI優(yōu)化方案治療后癥狀得到積極改善，但效果欠佳，且目前并無研究和相關(guān)依據(jù)表明增加PPI劑量能增益療效，安全性尚不明確。隨著對GERD認識水平的不斷深入，難治性GERD不但與夜間酸突破現(xiàn)象(NAB)、食管高敏感、下食管括約肌運動障礙、PPI抑制不充分、藥物依從性差、合并疾病等因素有關(guān)，還與精神心理因素有關(guān)，調(diào)節(jié)精神心理藥物在GERD治療中也日益受到重視[7-8]。臨床中絕大多數(shù)難治性GERD患者存在不同程度的焦慮、抑郁，且焦慮、抑郁越嚴重，胃食管反流病癥狀發(fā)作頻率越高，發(fā)作程度也越明顯，但其具體影響機制尚未完全明確[9]。有多因素Logistic報道[10]指出，焦慮、抑郁、幽門螺旋桿菌(Hp)感染均是兒童功能性消化不良的獨立危險因素。同時，功能性消化不良、慢性胃炎和胃癌等消化系統(tǒng)疾病患者也多存在焦慮、抑郁精神狀態(tài)，提示抗焦慮抑郁藥物可能對難治性GERD患者病情轉(zhuǎn)歸具有潛在作用。

表1 2組不同時點胃食管反流病癥狀RDQ評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組不同時點精神狀態(tài)HAMD、HAMA評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組治療效果比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)是一種強效的抗焦慮抑郁藥物，包含0.5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛。氟哌噻噸作為一種噻噸類神經(jīng)阻滯劑，小劑量(<3 mg)即可產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁作用，美利曲辛是一種三環(huán)類雙相抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時能產(chǎn)生神經(jīng)興奮特性作用[11]。兩種成分制成的合劑通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，能快速控制甚至消除焦慮、抑郁精神，而且和常規(guī)三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)以及5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)相比，具有見效快、不良反應(yīng)少、抗焦慮抑郁作用顯著等優(yōu)點[12]。舒肝解郁膠囊是一種以貫葉金絲桃、刺五加為主要成分的中藥制劑，具有疏肝解郁，健脾安神的功效，尤其適合輕中度單相抑郁癥的治療，對精神性因素失眠、情緒低落等癥狀有良好緩解效果，其抗焦慮抑郁作用可能和抑制中樞神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、去甲腎上腺素)再攝取、升高突觸間隙的單胺遞質(zhì)濃度等有關(guān)[13-14]。

本研究顯示, 2組治療后胃食管反流病癥狀、焦慮抑郁精神狀態(tài)均得到積極緩解，但研究組治療6周、12周時RDQ評分、HAMD、HAMA評分均顯著低于對照組，與文獻[15]結(jié)論相吻合，說明和單獨PPI優(yōu)化方案治療難治性GERD相比，加用氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療能進一步緩解患者臨床癥狀，幫助消除焦慮、抑郁的負性精神狀態(tài)。研究組治療總有效率達95.45%(42/44), 顯著高于對照組80.00%(36/45), 此外2組也均未出現(xiàn)明顯嚴重不良反應(yīng)，說明加用氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合舒肝解郁膠囊的安全性較好。