李 瑞, 劉莉娜, 陳立達

(1. 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心 婦產科, 北京, 100048;2. 黑龍江省綏化市第一醫(yī)院, 黑龍江 綏化, 152000)

宮頸上皮內瘤變(CIN)是與子宮頸浸潤癌密切相關的一組子宮頸鱗狀上皮內非典型增生病變，好發(fā)于年輕性活躍期婦女。近年來，宮頸癌的發(fā)病出現年輕化的趨勢[1]。人乳頭狀瘤病毒(HPV)是一種常見的致宮頸癌病毒，致癌性HPV也會導致宮頸發(fā)生癌前病變，即CI。有關文獻[2-3]指出，高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)的持續(xù)感染與CIN的發(fā)病有關。電灼、冷凍、激光、宮頸環(huán)形電切除術與宮頸錐切術是治療CIN的主要方法，但是復發(fā)率及宮頸組織缺失是避免不了的缺陷，術后患者常會出現早產、晚期流產以及其他圍生期并發(fā)癥風險。基于CIN自發(fā)性逆轉率高及其治療中存在的上述不良風險，美國最近的管理指導方針建議對高級別CIN的年輕患者采取保守治療方式，以盡量降低治療對未來妊娠帶來的風險。5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)是一種具有高度選擇性的藥械結合微創(chuàng)治療技術，通過激光結合光敏劑的非侵入性療法，能夠用于治療尖銳濕疣以及癌前病變等疾病。相關研究[4]指出, ALA-PDT在治療HPV感染所致宮頸疾病中有較高的價值。本院就ALA-PDT對宮頸HPV感染合并CIN療效及預后的影響進行研究，探討ALA治療的最佳濃度，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月—2018年8月在本院就診的100例經陰道鏡和病理組織檢查確診為宮頸上皮內瘤樣病變患者作為研究對象，其中23例為CINⅠ期, 77例為CINⅡ期。將患者分為安慰劑組、5% ALA治療組、10% ALA治療組和20% ALA治療組，每組25例。安慰劑組CINⅠ有6例, CINⅡ19例; 5% ALA治療組CINⅠ4例, CINⅡ21例; 10% ALA治療組CINⅠ6例, CINⅡ19例; 20% ALA治療組CINⅠ7例, CINⅡ18例。分別給予安慰劑, 5%、10%與20%的新鮮的ALA溫敏凝膠治療。納入標準: ① 年齡18～60歲; ② 病程為1～2年; ③ HR-HPV持續(xù)陽性患者; ④ 自愿簽署知情同意書的患者。排除標準: ① 病變已經延伸至陰道穹隆的患者; ② 有CIN治療史的患者; ③ 陰道感染患者; ④ 妊娠或哺乳期的患者; ⑤ 卟啉病患者; ⑥ 長期服激素患者。4組患者的年齡、體質量指數及病程等一般資料均具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

HR-HPV DNA檢測: 采用HPV DNA雜交捕獲試驗檢測所有患者治療前與治療后3個月、治療6個月后宮頸脫落細胞中HPV DNA16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59。檢測試劑及儀器均購自美國西門子公司，嚴格按照說明書操作進行。

ALA-PDT治療: 選擇溫敏凝膠劑配制一定量5%、10%與20%的新鮮的ALA溫敏凝膠。選擇光動力治療儀(LED IB型)、半導體激光治療儀(LD600-C)進行治療。局部應用20% 5-氨基酮戊酸(ALA)浸濕制備的薄棉片，按118 mg/cm2標準覆蓋至病變外緣1 cm, 用外套避孕套的無菌紗卷塞入陰道封包，持續(xù)敷藥時間不少于3 h, 進行ALA治療。先在患者宮頸外口處使用點光照射30 min, 劑量為100 J/cm2, 再將柱狀光纖插入宮頸口進行10 min的照射，劑量為80 J/cm2。每周治療1次，連續(xù)6次。

安慰劑組患者先給予對照藥膏進行帖敷，再給予ALA進行治療。

1.3 觀察指標及效果評價標準

療效評估: 治療后3個月與6個月時，通過組織學和細胞學顯示的結果對患者宮頸情況進行檢查，若結果顯示正?；蜉p度異常，脫落細胞的HR-HPV DNA結果轉陰則為有效。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

治療3～6個月后，安慰劑組、5%ALA治療組、10%ALA治療組和20%ALA治療組治療CINⅡ患者的治療有效率分別為57.89%、61.90%、68.42%和94.44%, 安慰劑組與其余3組有效率比較無顯著差異(P>0.05)。治療3、6個月后，安慰劑組CINⅡ期患者的有效率顯著低于20%ALA治療組治療CINⅡ患者，數據差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.48,P<0.05)。20% ALA組CINⅡ期患者在治療6個月后HPV16/18陰轉率顯著高于安慰劑組、5% ALA治療組、10% ALA治療組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=14.27,P<0.05)。見表1。

表1 各組CINⅡ期患者的療效比較[(n)%]

3 討 論

CIN有較大的發(fā)展為宮頸浸潤癌的可能[5]。感染HR-HPV會加快宮頸鱗狀上皮的細胞非典型增生，故HR-HPV感染屬于CIN轉變?yōu)閷m頸瘤的一個較為重要的因素，因此CIN的早期檢測與診斷能夠便于及時有效治療，在預防宮預癌具有重大意義[7-9]。本研究就ALA-PDT法對CNIⅠ/Ⅱ伴HPV感染患者治療效果進行研究。ALA治療CINⅠ/Ⅱ與HIV持續(xù)感染的患者的主要機制[10-12]: 進入機體的外源性ALA在增生活躍的宮頸上皮細胞處被吸收，然后在細胞內經過一系列的生化反應后轉化為原葉啉Ⅸ。原葉啉Ⅸ屬于光敏物質，在特定波長的光的照射后能夠產生大量的活性氧，進而消滅周圍較為活躍的增生上皮細胞達到治療效果。

ALA-PDT的治療效果與藥物的濃度存在一定相關性，因為在宮頸上皮細胞內所進入的ALA濃度直接影響PDT的效果[13]。相關研究[14-15]指出, 3～6 h內宮頸上皮細胞吸收ALA的量會達到飽和狀態(tài)，而且20%濃度的ALA是持續(xù)治療HR-HPV感染最有效的濃度。而本次分別對5%、10%以及20%濃度的ALA進行封閉后再進行光療，在進行3、6個月的治療后，濃度為20%ALA的CINⅡ患者HR-HPV陰轉率最高; 同時濃度為20%的ALA治療CINⅡ患者的有效率也最高，這與之前的相關研究結果一致。而與ALA-PDT治療次數及間隔時間有關的標準仍未得到統(tǒng)一。由于本次的研究樣本較小，故尚未對治療的間隔時間、治療次數與治療效果的相關性進行研究。

本次研究選擇CINⅠ/Ⅱ, 但沒有選擇CINⅢ的原因是CINⅢ病變已經屬于癌前病變，此種病變有較高的侵襲性，故對于CINⅢ的患者本院主要選擇手術方法進行治療，而非保守治療的方法。有研究報道指出，選擇ALA-PDT進行3個月的治療后CINⅡ患者有高達90%的清除率，同時也有73%的HPV轉陰率。也有研究發(fā)現，用濃度與3%ALA在對CINⅠ/Ⅱ進行治療時，與對照組相比療效無明顯差異。在上述研究中，雖然ALA均作為局部的宮頸用藥，但所得到的結果與本次本院的研究結果依然存在一定的差異，這可能與CIN等級以及研究對象的樣本數有關外，還可能與治療時間、ALA的濃度、PDT光波長與光劑量的不同等因素有關。本次研究結果顯示，不同濃度ALA與安慰劑對CINⅠ患者的治療有效率無顯著差異; 這可能是由于CINⅠ患者的病變程度較低，有著較高的自然愈合率。

由上述結果可知，在臨床ALA-PDT的治療過程中，應該遵循個體差異的原則，依據患者的具體情況給予患者不同劑量進行治療; 另外，在不同濃度ALA-PDT治療后的隨訪期內，有部分患者出現了可耐受的局部不良反應，但經過相關處理后不良反應均得到控制且未影響治療的效果。

綜上所述，濃度為20%ALA在治療CINⅡ的患者時能夠得到較高的有效率，同時HR-HPV也有較高的轉陰率。盡管對CINⅠ患者的治療效果并不顯著，但是ALA-PDT對合并HR-HPV感染的CIN患者的治療方面應用前景良好。