顏廷俊

(山東省濟(jì)南市第三人民醫(yī)院 輸血科, 山東 濟(jì)南, 250132)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害女性健康[1]。乳腺癌由于早期癥狀隱匿，就診時(shí)多處于中晚期，喪失了最佳治療機(jī)會(huì)。早期診斷、早期治療可使患者獲得較好的療效[2]。因此，加強(qiáng)早期診斷對(duì)其預(yù)后和降低病死率具有重要意義[3]。傳統(tǒng)的乳腺癌診斷主要依賴影像學(xué)和細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)，但影像學(xué)對(duì)于一些乳腺良惡性腫塊鑒別較為困難，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)作為有創(chuàng)檢查不適合篩查及預(yù)后隨訪。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫分子生物學(xué)的深入研究，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的乳腺癌相關(guān)標(biāo)記物被人們所認(rèn)知，它們?cè)谘逯械拇嬖诨蛄康淖兓c乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究選擇腫瘤相關(guān)標(biāo)記物血清糖類抗原153(CA153)、血清糖類抗原125(CA125)、骨橋蛋白(OPN)、骨橋蛋白(OPN)聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)，評(píng)估其在乳腺癌早期診斷和監(jiān)控轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及判斷預(yù)后的臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為乳腺癌的診斷治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月來(lái)醫(yī)院就診的98例女性乳腺癌初治患者為研究對(duì)象，全部經(jīng)病理組織學(xué)確診，治療前后均有血清CA153、CA125、OPN檢查資料?；颊吣挲g25～80歲，平均(55.23±10.41)歲; 腫瘤發(fā)生部位: 左側(cè)57例、右側(cè)41例; 腫瘤分期根據(jù)美國(guó)癌癥研究委員會(huì)與國(guó)際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合制定的病理學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn): I期15例、Ⅱ期34例、Ⅲ期32例、Ⅳ期17例。另選取同期來(lái)醫(yī)院就診的50例女性乳腺良性病變患者為良性對(duì)照組，病理組織學(xué)排除癌變，包括乳腺纖維腺瘤、乳腺增生、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等患者?；颊吣挲g24～80歲，平均(54.12±11.84)歲。選取同期50例女性健康體檢者為健康對(duì)照組，年齡25～82歲，平均(54.78±11.27)歲; 無(wú)肝、心、腎等重要器官疾病。3組人群年齡、性別等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，與研究者簽署知情同意書(shū)，自愿參加該研究。

1.2 方法

空腹抽取乳腺癌患者治療前、治療3個(gè)月后及良性對(duì)照組和健康對(duì)照組靜脈血各4 mL, 靜置自凝后相對(duì)離心力2264G離心15 min分離血清, -20 ℃冰箱保存待檢。CA153、CA125采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為羅氏公司ELecsys-2010, 試劑為羅氏原裝試劑; OPN采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)，試劑由德國(guó)Wak-chemie公司提供，儀器為FL-312e全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)Bio-Kinetics儀器公司)。嚴(yán)格按操作說(shuō)明進(jìn)行，質(zhì)控符合要求。

1.3 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

① 正常參考值參照試劑說(shuō)明書(shū)結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤標(biāo)志物正常參考值: CA153≤25.00 U/mL, CA125≤35.00 U/mL, OPN≤49.90 ng/mL, 凡超過(guò)臨界參考值為陽(yáng)性。② 聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性判定方法: 聯(lián)合檢測(cè)組合中任一指標(biāo)超過(guò)臨界值即為陽(yáng)性; 均為陰性定為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 3組血清腫瘤標(biāo)記物CA153、CA125、OPN水平比較

乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)記物CA153、CA125、OPN水平與良性對(duì)照組及健康對(duì)照組比較顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 良性對(duì)照組及健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

CA153: 血清糖類抗原153; CA125: 血清糖類抗原125;

OPN: 骨橋蛋白。與良性對(duì)照組和健康對(duì)照組比較, *P<0.01。

2.2 乳腺癌不同臨床特征患者血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)記物水平與患者年齡、腫瘤發(fā)生部位無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05), 與腫瘤大小、臨床分期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及治療后顯著相關(guān)，乳腺癌高分期(Ⅲ、Ⅳ期)患者血清CA153、CA125、OPN水平顯著高于低分期(Ⅰ、Ⅱ期)患者(P<0.01); 轉(zhuǎn)移與無(wú)轉(zhuǎn)移患者，復(fù)發(fā)與無(wú)復(fù)發(fā)患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 治療后血清CA153、CA125、OPN水平與治療前比較顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 血清腫瘤標(biāo)記物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的價(jià)值比較

血清腫瘤標(biāo)記物CA153、CA125、OPN三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的敏感性、準(zhǔn)確性、陰性預(yù)測(cè)值與各單項(xiàng)及兩兩組合(CA153+CA125、CA153+OPN、CA125+OPN)比較顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 乳腺癌不同臨床特征患者血清CA153、CA125、OPN水平比較

CA153: 血清糖類抗原153; CA125: 血清糖類抗原125; OPN: 骨橋蛋白。與組內(nèi)另一項(xiàng)比較, *P<0.01。

表3 血清腫瘤標(biāo)記物單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌的價(jià)值比較[n(%)]

CA153: 血清糖類抗原153; CA125: 血清糖類抗原125; OPN: 骨橋蛋白。與其他檢測(cè)方法比較, *P<0.05。

3 討 論

乳腺癌早期診斷、臨床干預(yù)是提高預(yù)后效果的關(guān)鍵，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因。為更準(zhǔn)確早期診斷、更全面地了解其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性，醫(yī)學(xué)界一直努力尋找簡(jiǎn)便易行的預(yù)測(cè)指標(biāo)。近年來(lái)，腫瘤相關(guān)標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，對(duì)腫瘤的診斷和治療是一個(gè)巨大地推動(dòng)[4]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞在癌變過(guò)程中癌基因表達(dá)而生成的抗原和其它生物活性物質(zhì)，這些標(biāo)記物主要有結(jié)構(gòu)蛋白、酶、細(xì)胞表面的糖類抗原、基因和受體等[5], 這些物質(zhì)可在腫瘤患者的體液中檢出，正常人群或良性疾病患者中不產(chǎn)生或產(chǎn)生甚微，它們的出現(xiàn)或量的變化預(yù)示腫瘤的存在。理想的腫瘤標(biāo)記物的敏感性、特異性100%, 能夠早期診斷，并對(duì)腫瘤的組織發(fā)生做出準(zhǔn)確定位，但由于癌基因的復(fù)雜性，沒(méi)有一種標(biāo)記物是單一類型的，一種腫瘤可以表達(dá)多種標(biāo)記物，一種標(biāo)記物可以見(jiàn)于多種腫瘤。研究發(fā)現(xiàn), CA153、CA125、OPN是與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，但這些血清標(biāo)記物單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)在敏感性和準(zhǔn)確性方面都存在一定缺陷，有選擇的多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)不失為一種診斷乳腺癌的有效方法。

CA153 是一種變異的乳腺細(xì)胞表面糖蛋白，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，細(xì)胞膜上唾液酶和蛋白酶活性增強(qiáng)，細(xì)胞骨架被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞表面抗原凋落釋放入血，致使外周血液中CA153含量升高[6], 因此, CA153是目前臨床普遍使用的乳腺癌診斷首選腫瘤標(biāo)記物[7]。另?yè)?jù)報(bào)道[8], 80%乳腺癌轉(zhuǎn)移患者血清CA153水平呈高表達(dá)，并且其濃度與乳腺癌的病情變化密切相關(guān)，目前臨床上把CA153作為監(jiān)控病情與預(yù)后隨訪的首選指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者血清CA153水平顯著高于良性對(duì)照組和正常對(duì)照組，且隨著復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移CA153水平呈高表達(dá)，與上述報(bào)道一致。雖然CA153是診斷乳腺癌的經(jīng)典標(biāo)記物，但敏感性不盡人意，本研究顯示診斷乳腺癌敏感性為53.06%, 需與其它標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)提高自身價(jià)值。

CA125最早由卵巢癌細(xì)胞免疫小鼠獲得，是一種單克隆抗體CA125所識(shí)別的糖蛋白，以往CA125常作為卵巢癌的標(biāo)記物而廣泛使用[9], 目前發(fā)現(xiàn)它是一種廣譜腫瘤標(biāo)記物，在乳腺癌患者血清中也有高表達(dá)。研究[10]還發(fā)現(xiàn), CA125在對(duì)無(wú)癥狀絕經(jīng)后女性的乳腺癌篩查有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者CA125水平與患者年齡、腫瘤發(fā)生部位無(wú)顯著相關(guān)性，其血清表達(dá)水平與腫瘤臨床分期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，高分期組、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組顯著高于低分期組、無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，動(dòng)態(tài)檢測(cè)水平變化能監(jiān)控病情變化及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。CA125診斷乳腺癌的特異性為92.00%, 一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌病、附件炎、胸膜炎等存在一過(guò)性增高現(xiàn)象，說(shuō)明與良性疾病存在一定交叉，因此對(duì)CA125增高患者需要?jiǎng)討B(tài)復(fù)查，乳腺癌患者血清水平持續(xù)增高，而良性病變僅一過(guò)性增高或僅維持在低水平。CA125診斷乳腺癌的敏感性為51.02%, 因此需與其它腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)才能提高乳腺癌的診斷能力[11]。

OPN是一種磷酸化糖蛋白，也稱轉(zhuǎn)化相關(guān)性磷酸蛋白，它是以游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)存在于機(jī)體的組織和體液中，能與CD44及多種整合素受體結(jié)合而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的趨化、黏附和轉(zhuǎn)移[12]。近年來(lái), OPN在早期細(xì)胞免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的作用中備受關(guān)注，在腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中起重要的作用，因?yàn)樗酗@著促進(jìn)腫瘤惡化的傾向，在腫瘤轉(zhuǎn)移患者血清中水平顯著升高[13]。Fedark等[14]檢測(cè)了結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌及肺癌患者外周血OPN的濃度，認(rèn)為OPN可用于腫瘤的診斷和篩選，因此它是廣譜腫瘤標(biāo)記物，在乳腺癌患者血清中也有高表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，血液中OPN濃度與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，乳腺癌組血液OPN濃度顯著高于良性對(duì)照組和健康對(duì)照組，并隨著腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不斷增高，治療后隨著瘤體消失或腫瘤負(fù)荷降低，血清OPN表達(dá)水平顯著下降，因此可以作為乳腺癌診斷和監(jiān)控療效的指標(biāo)，但敏感性較低。

綜上所述，血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)作為體外診斷實(shí)驗(yàn)，具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、易行、可定量動(dòng)態(tài)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，已是惡性腫瘤診斷和監(jiān)控治療的常用方法。但單一腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)存在敏感性不高，準(zhǔn)確性不強(qiáng)，且做為體外診斷實(shí)驗(yàn)易受到一些體內(nèi)外因素影響，難免發(fā)生假陽(yáng)性、假陰性[15]。本研究結(jié)果顯示, CA153、CA125、OPN是與乳腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的標(biāo)記物，三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷乳腺癌可以做到相互補(bǔ)充，相互印證，減少誤漏診，敏感性、準(zhǔn)確性與各單項(xiàng)及兩兩組合檢測(cè)比較顯著提高，有利于臨床早期診斷、早期干預(yù)，同時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清水平變化有利于監(jiān)控病情進(jìn)展、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后。因此，血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)對(duì)于乳腺癌診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要意義，對(duì)乳腺癌術(shù)后隨訪亦有一定臨床意義。