楊 莉, 孫曉慧, 賀 靜, 烏宇亮

(1. 長慶油田職工醫(yī)院, 陜西 西安, 710201;2. 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 心血管內科, 陜西 西安, 710061)

冠心病又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是導致人類死亡的主要疾病之一，冠心病患者以老年人為主，在中國發(fā)病率較高且逐年上升，并呈年輕化趨勢[1]。冠心病患者頸總動脈粥樣硬化斑塊面積的增大幅度能夠反映患者冠狀動脈的病變程度[2], 應用有效措施溶解患者頸總動脈粥樣硬化斑塊對改善患者預后具有重要意義。臨床上治療冠心病的方法有藥物治療、介入治療及手術治療，針對心功能穩(wěn)定的患者，藥物治療和介入治療能發(fā)揮穩(wěn)定的效果[3]。曲美他嗪和氯吡格雷均是臨床上治療冠心病的常用藥物，但既往研究中針對兩種藥物對冠心病患者頸總動脈粥樣硬化斑塊影響的相關研究較少。本研究探討曲美他嗪聯(lián)合氯吡格雷對患者頸總動脈粥樣硬化斑塊及相關炎癥因子的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2018年5月本院收治的冠心病患者共126例，按照隨機數(shù)字表法分為曲美他嗪組、氯吡格雷組及聯(lián)合治療組，患者年齡46～85歲，平均年齡為(64.18±7.66)歲。曲美他嗪組共42例患者，男22例，女20例，年齡49～76歲，平均年齡(63.52±7.05)歲，病程(4.52±1.37)年，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅰ級17例, Ⅱ級25例; 氯吡格雷組共42例患者，男24例，女18例，年齡46～85歲，平均年齡(65.52±8.45)歲，病程(4.93±1.31)年, NYHA分級Ⅰ級15例, Ⅱ級27例; 聯(lián)合治療組共42例患者，男25例，女17例，年齡47～78歲，平均年齡(63.50±7.42)歲，病程(4.79±1.24)年, NYHA分級Ⅰ級19例, Ⅱ級23例。納入標準: ① 符合《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[4]中冠心病診斷標準，且有心絞痛臨床表現(xiàn)者; ② 彩色超聲多普勒儀檢查顯示頸動脈存在粥樣硬化斑塊者。排除標準: ① 合并其他系統(tǒng)嚴重疾病或惡性腫瘤者; ② NYHA分級為Ⅲ、Ⅳ級的嚴重心力衰竭者。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬自愿參與本研究。

1.2 研究方法

3組患者均接受常規(guī)的基礎治療及對癥治療以改善疾病癥狀，包括應用鈣離子拮抗劑、硝酸酯類藥物、他汀類藥物及血管緊張素轉換酶抑制劑等。曲美他嗪組患者在常規(guī)治療基礎上口服鹽酸曲美他嗪片, 3次/d, 20 mg/次; 氯吡格雷組患者在常規(guī)治療的基礎上口服硫酸氫氯吡格雷片, 1次/d, 75 mg/次; 聯(lián)合治療組患者在常規(guī)治療的基礎上，按上述劑量及方法聯(lián)用曲美他嗪及氯吡格雷。

1.3 評價指標

治療前及治療6個月后，采用彩色超聲多普勒儀檢測患者血管內中膜厚度(IMT)、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、頸總動脈粥樣硬化斑塊直徑及頸總動脈粥樣硬化斑塊厚度。治療前及治療后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者外周血血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，采用硝酸鹽還原酶法檢測患者外周血血清一氧化氮(NO)水平，采用放射免疫法檢測患者外周血血清人內皮素-1(ET-1)水平。治療6個月后，評估3組患者的療效，療效的評定標準為[5]: 患者的心絞痛、胸悶、心慌、呼吸困難等疾病癥狀消失或基本消失，靜息心電圖基本恢復正常，則評定為顯效; 患者的心絞痛、胸悶、心慌、呼吸困難等疾病癥狀有所改善，靜息心電圖有明顯改善，則評定為有效; 患者的心絞痛、胸悶、心慌、呼吸困難等疾病癥狀無改善甚至加重，靜息心電圖無變化或與治療前基本無差異，則評定為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 3組患者治療前后IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度的比較

3組患者治療后IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度均顯著小于治療前(P<0.01); 治療后，氯吡格雷組患者IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度均顯著小于曲美他嗪組(P<0.01), 聯(lián)合治療組患者IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度均顯著小于其他2組(P<0.01), 見表1。

表1 3組患者治療前后IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度比較

IMT: 血管內中膜厚度。與治療前比較, **P<0.01; 與聯(lián)合治療組比較, ##P<0.01; 與氯吡格雷組比較, △△P<0.01。

2.2 3組患者治療前后血清TNF-α、hs-CRP、NO及ET-1水平的比較

治療后, 3組患者的血清TNF-α、hs-CRP、NO及ET-1水平均較治療前顯著變化(P<0.01); 曲美他嗪組患者血清TNF-α、hs-CRP及ET-1水平均顯著低于氯吡格雷組，血清NO水平顯著高于氯吡格雷組(P<0.01); 聯(lián)合治療組患者血清TNF-α、hs-CRP及ET-1水平均顯著低于其他2組，血清NO水平顯著高于其他2組(P<0.01), 見表2。

表2 3組患者治療前后血清TNF-α、hs-CRP、NO及ET-1水平比較

TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; hs-CRP: 超敏C反應蛋白; NO: 一氧化氮; ET-1: 人內皮素-1。與治療前比較, **P<0.01;

與聯(lián)合治療組比較, ##P<0.01; 與氯吡格雷組比較, △△P<0.01。

2.3 3組患者治療后療效的比較

聯(lián)合治療組患者總有效率高達97.60%, 高于曲美他嗪組的83.30%及氯吡格雷組的81.00%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3。

3 討 論

曲美他嗪是哌嗪類衍生物，是新型長鏈3-酮酰輔酶A-硫解酶抑制劑，能夠調節(jié)心肌細胞能量代謝，選擇性抑制長鏈3-酮酰輔酶A-硫解酶，能部分抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，促進心肌細胞的產生，增加心肌細胞對氧利用及氧效價，同時改變人體心肌細胞的有氧代謝，以達到增加三磷酸腺苷(ATP)的生成速度，保護線粒體正常的功能和結構。曲美他嗪能夠顯著減少由心肌缺血所導致的細胞內酸中毒，減少鈣超載，減少自由基及內皮素的釋放，保護血管內皮功能; 同時，還能減少心肌細胞凋亡所導致的心肌重構和心功能減退，從而起到保護心肌細胞的作用[6-8]。氯吡格雷是新型二磷酸受體拮抗劑，氯吡格雷經人體吸收后產生的活性代謝物能夠選擇性地與血小板膜表面的二磷酸受體不可逆結合，抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物的活化，抑制血小板的聚集，起到抗凝的效果[9-11]。

表3 3組患者的臨床療效[n(%)]

與聯(lián)合治療組比較, *P<0.05。

隨著冠心病患者疾病的進展，其頸總動脈IMT和斑塊面積隨之增厚增大[12]。本研究結果顯示, 3組患者治療后IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度均小于治療前，氯吡格雷組患者IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度均小于曲美他嗪組，聯(lián)合治療組患者IMT、頸總動脈粥樣硬化斑塊體積、斑塊直徑及斑塊厚度均小于其他2組。上述結果說明三種治療方案對患者頸總動脈斑塊的面積及IMT厚度均有縮小作用，但具體作用效果為聯(lián)合用藥>氯吡格雷>曲美他嗪。分析原因可能為曲美他嗪能夠改善患者心血管內氧利用率，從而提高基礎治療調節(jié)血脂的效果，而氯吡格雷能夠降低外周循環(huán)阻力，減少血小板的聚集和黏附，加快斑塊消散的進度，兩種藥物聯(lián)合使用，協(xié)同作用更佳。

TNF-α廣泛參與機體的炎性反應，能夠促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，同時還能誘導其他細胞因子的釋放，進一步促進機體炎性反應的發(fā)展。TNF-α是冠心病的危險因素之一，能夠預測冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[13]。hs-CRP能夠直接參與冠狀動脈硬化斑塊的形成，能夠反映患者冠狀動脈損傷程度[14]。冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成同樣是一種炎癥反應。本研究結果顯示，聯(lián)合治療組患者血清TNF-α及hs-CRP水平均低于其他2組，說明兩種藥物聯(lián)合使用效果更顯著，原因可能與兩種藥物均能發(fā)揮抗炎效果，聯(lián)用后提高了相互間的抗氧化及抗炎作用，減輕冠脈的損傷。

血管內皮功能受損是各類心血管疾病發(fā)生的初期反應及核心環(huán)節(jié)，患者內皮功能受損能夠引起動脈彈性下降及動脈粥樣硬化[15]。本研究中，聯(lián)合治療組患者血清ET-1水平均低于其他2組，血清NO水平高于其他2組。因ET-1可刺激血管平滑肌細胞增生，加重心肌缺血，而NO能夠抑制炎性細胞和血小板黏附聚集，拮抗氧自由基對內皮細胞的損傷。因此，聯(lián)用曲美他嗪及氯吡格雷能夠充分發(fā)揮兩種藥物的各自特點，發(fā)揮更好的協(xié)同作用。