吳英樂，王麗平，陳瑞曉，張輝鋒，王紹欣

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的常見并發(fā)癥，其定義為使用造影劑后72 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine,Scr) 水平增加44 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或25%；造影劑腎病目前已成為醫(yī)源性腎損傷的第三大原因，占所有醫(yī)源性腎損傷的11%[1]，且與患者院內(nèi)不良事件發(fā)生及住院時(shí)間延長、醫(yī)療費(fèi)用增加等風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[2]。然而CIN的病理生理機(jī)制很復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，因此尋找有效的CIN預(yù)防措施非常重要。前列地爾即前列腺素E1(prostaglandin E1, PGE1)，能改善腎功能，其通過擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量等作用，可能有利于減少CIN的發(fā)生[3-4]。有研究表明，前列地爾在CIN的發(fā)展中起著預(yù)防作用[5]。

慢性腎功能不全的患者CIN風(fēng)險(xiǎn)更大，且腎功能不全的患者出現(xiàn)CIN更可能發(fā)生急性腎功能衰竭，需要臨時(shí)或長期腎臟替代治療[6]。因此，本研究的目的是觀察前列地爾對(duì)合并慢性腎功能不全的冠心病患者介入術(shù)后腎功能的影響，是否可以降低進(jìn)行PCI的腎功能不全患者的CIN發(fā)生率?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象本研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇2017年1月至2018年1月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科住院的冠心病合并腎功能不全，且行擇期PCI的患者120例。該研究方案已通過河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。腎功能不全定義為肌酸酐清除率(creatinine clearance,crCl)≤60 mL·min-1。肌酐清除率計(jì)算為[140-年齡]×體質(zhì)量(kg)/ [0.818×Scr(μmol·L-1)](女性×0.85)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18歲以上，行擇期PCI治療的冠心病患者，crCl為30～60 mL·min-1；排除標(biāo)準(zhǔn)：造影劑過敏，急診PCI，嚴(yán)重的腎功能不全需要短期或長期透析，crCl<30 mL·min-1，心功能Ⅳ級(jí)(New York Heart Association，NYHA分級(jí))，充血性心力衰竭或者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<30%，低血壓(收縮壓<90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，應(yīng)用主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)，甲狀腺功能異常，2周內(nèi)使用過造影劑，電解質(zhì)紊亂，凝血障礙，心源性休克，惡性腫瘤以及急性或慢性感染。兩組基本臨床資料比較見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 水化方案入選的患者使用計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)分為對(duì)照組和觀察組各60例。所有入選患者均于術(shù)前12 h至術(shù)后6～12 h內(nèi)以1.0 mL·kg-1·h-1(0.5 mL·kg-1·h-1，LVEF<45%的患者)的速度靜脈輸注0.9%氯化鈉進(jìn)行水化，術(shù)前術(shù)后水化量不小于1 000 mL。觀察組在常規(guī)水化的基礎(chǔ)上，術(shù)前3～6 h及術(shù)后3 d以20 ng·kg-1·min-1給予靜脈輸注前列地爾(10 μg∶2 mL，北京泰德制藥有限公司)。

1.2.2 體格檢查及輔助檢查所有患者均記錄一般生命體征，入院24 h、術(shù)后24 h及72 h分別抽取空腹靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂。

1.2.3 用藥情況詳細(xì)記錄每位入選患者阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑(β-blockers)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEIs)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers,ARBs)及他汀類藥物的應(yīng)用情況。等滲造影劑碘海醇(江蘇恒瑞制藥有限公司)用于所有患者的手術(shù)過程中。

1.3 研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)是CIN，其定義為使用造影劑后72 h內(nèi)Scr水平增加44 μmol·L-1(0.5 mg·dL-1)或25%；次要終點(diǎn)：72 h內(nèi)Scr和crCl的變化，住院期間發(fā)生的主要不良事件，包括死亡率、低血壓或血壓嚴(yán)重下降、腎臟替代治療、內(nèi)出血、急性心力衰竭、術(shù)后急診PCI或冠脈搭橋術(shù)及腦血管事件。

2 結(jié)果

用藥情況：兩組使用阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、利尿劑、ACEIs、ARBs及他汀類藥物情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較，兩組造影劑用量及水化量比較均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。兩組CIN發(fā)生率、介入術(shù)前術(shù)后Scr及crCl結(jié)果比較見表3。

表2 兩組常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、造影劑、水化量及用藥比較(n=60)

注：β-blockers：β受體阻滯劑；ACEIs：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARBs：血管緊張素受體拮抗劑。

μmol·L-1

注：CIN：造影劑腎?。籗cr：血清肌酐；crCl：肌酸酐清除率。

在住院期間，觀察組中有1例患者發(fā)生主要不良事件(急性心力衰竭)，對(duì)照組2例患者發(fā)生主要不良事件(1例上消化道出血，1例急性心力衰竭)，且兩組主要不良事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組在住院期間未觀察到低血壓或血壓嚴(yán)重下降。

多元Logistic回歸分析結(jié)果：以CIN發(fā)生與否(無：0，有：1)為因變量，以crCl、LVEF <45%、ACEIs或ARBs、糖尿病和水化量為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，前列地爾是CIN的保護(hù)性因子，見表4。

表4 Logistic回歸分析結(jié)果

注：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；crCl：肌酸酐清除率；ACEIs：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARBs：血管緊張素受體拮抗劑。

3 討論

隨著PCI術(shù)在冠心病治療中的普及和造影劑的普遍使用，CIN已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因；CIN的重點(diǎn)是預(yù)防，根據(jù)目前的指南，預(yù)防措施包括術(shù)前使用生理鹽水水化(也建議使用碳酸氫鹽)，盡量減少造影劑用量，降低給藥速度，選擇低滲或等滲造影劑，術(shù)前2 d停用腎毒性藥物[7]。然而，CIN仍是PCI術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，普遍認(rèn)為造影劑介導(dǎo)的腎血管收縮、腎缺血、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡是CIN最重要的致病機(jī)制[8-9]。

PGE1是有效的血管擴(kuò)張劑，可擴(kuò)張腎臟和腎血管，防止腎微血管血栓形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集，并改善紅細(xì)胞變形性，同時(shí)抑制炎癥介質(zhì)，維持腎灌注，并減少尿蛋白[3]。動(dòng)物研究表明，PGE1可抑制促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β水平，減少NF-κB+、蛋白酶-3β+炎性細(xì)胞的數(shù)目和降低NF-κB的DNA結(jié)合活性，改善腎臟微血管損傷，減少毛細(xì)血管損失，減輕缺氧，達(dá)到對(duì)腎臟的保護(hù)作用[10]。因此，前列地爾可能是一種預(yù)防CIN發(fā)生的新藥。

本研究中，觀察組的CIN發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后24 h觀察組Scr低于對(duì)照組(P<0.05)，術(shù)后24 h及72 h觀察組crCl均高于對(duì)照組(P<0.05)，且Logistic回歸分析顯示，前列地爾是CIN的獨(dú)立保護(hù)性因子，說明前列地爾聯(lián)合水化可以保護(hù)腎功能，預(yù)防CIN的發(fā)生。此外，觀察組沒有觀察到低血壓或血壓嚴(yán)重下降，這表明前列地爾聯(lián)合水合是安全的，但這一結(jié)果可能是由于前列地爾使用劑量相對(duì)較小，而水化可能會(huì)增加血容量并有助于預(yù)防低血壓。

當(dāng)然，本研究仍存在一些局限性，排除了嚴(yán)重腎功能不全患者(crCl<30 mL·min-1)、低血壓(收縮壓90 mmHg)和急診PCI者，且ACC/ESC PCI的實(shí)踐指南和大多數(shù)臨床研究已經(jīng)推薦在既往患有腎臟疾病或腎功能不全時(shí)，術(shù)前12 h和術(shù)后12～24 h以1 mL ·kg-1·h-1的速度進(jìn)行水化治療[6]。而本研究給予術(shù)前12 h至術(shù)后6～12 h內(nèi)以1.0 mL·kg-1·h-1(0.5 mL·kg-1·h-1，LVEF<45%的患者)的速度進(jìn)行水化，水化量略低于指南推薦，可能會(huì)影響研究結(jié)果。本研究為單中心研究，樣本量較少，且只觀察了患者術(shù)后72 h的腎功能變化，并未進(jìn)行長期隨訪。因此，更有效地證實(shí)前列地爾對(duì)CIN的預(yù)防作用仍需要多中心、大樣本量且長期隨訪的研究。

總之，本研究與單獨(dú)使用氯化鈉水化相比，給予前列地爾應(yīng)用與常規(guī)水化聯(lián)合使用，可以更有效地減少行PCI術(shù)的腎功能不全患者中CIN的發(fā)生率。提示對(duì)于腎功能不全的患者，在PCI術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用前列地爾可預(yù)防CIN的發(fā)生，保護(hù)腎功能。前列地爾可能是預(yù)防CIN的新型有效藥物。