芮海濤 李榮華 李秋云 郭樂 李文鋒 喬瑞冬

(珠海市人民醫(yī)院，(1.麻醉科；(2.體檢科；(3.檢驗(yàn)科，廣東 珠海 519000)

腦腫瘤又稱為顱內(nèi)腫瘤，可見于任何年齡，而成人多見，據(jù)資料[1]報(bào)道，在全身腫瘤中，其發(fā)病率約為5%，腦腫瘤可壓迫腦部組織，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，故較為兇險(xiǎn)。手術(shù)切除腫瘤是腦腫瘤的主要治療方法，而術(shù)中麻醉為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，隨著人口老齡化的進(jìn)展，更多的老年人接受手術(shù)及麻醉，而眾多的麻醉術(shù)后并發(fā)癥也給臨床醫(yī)師帶來了挑戰(zhàn)[2]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)為手術(shù)麻醉后的一種常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，尤以老年人多見，其可增加術(shù)后并發(fā)癥，延長患者住院時(shí)間，降低患者生活質(zhì)量，給家庭、社會帶來較重負(fù)擔(dān)[3]。目前，關(guān)于POCD的致病機(jī)理尚不明確，學(xué)者認(rèn)為可能使各種因素綜合作用的結(jié)果。烏司他丁被廣泛用于急性全身炎癥反應(yīng)綜合征的治療中，其能清除氧自由基、抑制炎癥反應(yīng)，且研究[4-5]顯示，其具有器官保護(hù)作用，能顯著改善POCD。當(dāng)前，國內(nèi)外尚無烏司他丁對老年腦腫瘤切除術(shù)腦保護(hù)作用的研究，本文通過評測烏司他丁對老年腦腫瘤術(shù)后認(rèn)知功能的影響，明確其是否具有相關(guān)腦保護(hù)作用，從而為改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙提供有效的預(yù)防手段。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年4月至2018年4月在我院行全麻切除術(shù)治療的老年腦腫瘤患者60例，經(jīng)術(shù)后病理結(jié)果確診為腦膜瘤26例，膠質(zhì)瘤31例，淋巴瘤3例。根據(jù)入院時(shí)間順序隨機(jī)分為烏司他丁(U組)與生理鹽水組(C組)，各30例。U組男18例，女12例；年齡60～82歲，平均(72.37±4.89)歲；體質(zhì)量58～84 kg，平均(69.73±7.21) kg。C組男16例，女14例；年齡61～81歲，平均(72.46±4.77)歲；體質(zhì)量57～85 kg，平均(69.84±7.12) kg。入選患者麻醉ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級；既往無癡呆、帕金森、阿爾茲海默病史，無焦慮、抑郁、精神分裂癥病史，能夠耐受手術(shù)并配合治療；排除術(shù)前MMSE評分<24分，合并腦出血、腦梗死及腦卒中后遺癥，心、肝、腎嚴(yán)重功能異常，長期酗酒，嚴(yán)重聽力或視覺障礙不能與人溝通以及不能配合后期隨訪觀察的患者等。本研究通過珠海市人民醫(yī)院倫理委員會的審核，全部簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2麻醉方法 兩組患者的術(shù)前準(zhǔn)備相同。在麻醉誘導(dǎo)前，U組給200 000 U烏司他丁+100 mL生理鹽水靜脈滴注，在相同時(shí)間段C組給予100 mL生理鹽水靜脈滴注。在進(jìn)入手術(shù)室后，為患者開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測其血壓、心率、血氧飽和度、心電圖等，同時(shí)，采用腦電活動監(jiān)測儀(Aspect-Vista型)測定患者的腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射1～1.5 mg/kg丙泊酚、0.04 μg/kg舒芬太尼及0.1 mg/kg阿曲庫銨誘導(dǎo)插管，成功后連接麻醉機(jī)控制呼吸，潮氣量設(shè)置為8～10 mL/kg，呼吸頻率設(shè)置為10～15次/min，吸氧控制氧流量為2 L/min，并使呼氣末CO2分壓為30～35 mmHg；麻醉維持：采用靜吸復(fù)合麻醉，1%七氟醚、1～2 μg/mL丙泊酚、2～4 ng/mL瑞芬太尼及0.1 mg/kg/h阿曲庫銨，根據(jù)術(shù)中BIS值合理調(diào)節(jié)丙泊酚的濃度，使BIS值保持為45～55。切口縫合完畢后，應(yīng)停止使用所有的麻醉藥物，患者去除固定頭架后平臥，當(dāng)自主呼吸滿意后將氣管導(dǎo)管拔除，連續(xù)觀察5 min，若生命體征平穩(wěn)，則送至麻醉恢復(fù)室觀察監(jiān)測。出院時(shí)，叮囑患者按期到院隨訪。

1.3觀察指標(biāo) (1)血清學(xué)指標(biāo)：在術(shù)前(T1)、手術(shù)結(jié)束即刻(T2)及術(shù)后24h(T3)，抽取4 mL靜脈血，3 000 r/min離心15 min，分離血清置-80℃冰箱中保存待檢，分別采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中白介素-8(IL-8)、白介素-1β(IL-1β)、S100β蛋白(S100β)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的濃度。(2)認(rèn)知功能狀態(tài)：在術(shù)前、術(shù)后7 d及術(shù)后1個(gè)月采用簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評定患者認(rèn)知功能狀態(tài)，MMSE評分包括5項(xiàng)，分別為注意力、定向力、判斷理解力、計(jì)算能力及長短時(shí)記憶，評分為0～30分，由專門心理醫(yī)師完成，評分越高，表示患者認(rèn)知功能越好。(3)恢復(fù)質(zhì)量：在術(shù)前、術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月采用恢復(fù)質(zhì)量量表(PQRS)評定患者恢復(fù)質(zhì)量，PQRS評分包括5項(xiàng)，分別為生理功能、情感、認(rèn)知功能、傷害性反應(yīng)及日常生活能力，評分越高，表示患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量越高。(4)術(shù)后POCD發(fā)生率：在術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月，記錄兩組患者的POCD發(fā)生率，POCD診斷標(biāo)準(zhǔn)為MMSE評分較術(shù)前降低≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者不同時(shí)間段血清學(xué)指標(biāo)的對比 在T3時(shí)刻，U組的血清IL-1β水平明顯低于C組(t=3.539 3，P=0.000 8)，IL-8水平明顯高于C組(t=6.145 6，P=0.000 0)，T1、T2時(shí)刻組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在T1、T2及T3時(shí)刻，兩組的血清S100β及NSE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間段血清學(xué)指標(biāo)的對比

注：與C組比較，*P<0.05。

2.2兩組患者不同時(shí)間段認(rèn)知功能狀態(tài)的對比 術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月兩組的MMSE評分均低于術(shù)前，但在術(shù)后7 d時(shí)，U組的MMSE評分均明顯高于C組(P<0.05)；術(shù)后1個(gè)月兩組的MMSE評分較術(shù)后7 d升高，但仍低于術(shù)前(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間段認(rèn)知功能狀態(tài)的對比[分，

2.3兩組患者不同時(shí)間段恢復(fù)質(zhì)量的對比 術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月兩組的PQRS評分均低于術(shù)前，但在術(shù)后7 d時(shí)，U組的PQRS評分明顯高于C組(P<0.05)；術(shù)后1個(gè)月兩組的 PQRS評分較術(shù)后7 d升高，但仍低于術(shù)前(P<0.05)，組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間段恢復(fù)質(zhì)量的對比[分，

2.4兩組術(shù)后POCD發(fā)生率的對比 術(shù)后7 d，U組發(fā)生POCD共4例，發(fā)生率為13.33%；C組發(fā)生6例，發(fā)生率為20.00%。術(shù)后1個(gè)月，U組發(fā)生POCD共2例，發(fā)生率為6.67%；C組發(fā)生3例，發(fā)生率為10.00%。術(shù)后7 d及術(shù)后1個(gè)月兩組的POCD發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.480 0，P=0.488 4；χ2=0.218 2，P=0.640 4)。

3 討 論

對于術(shù)后POCD，臨床上尚無特效治療藥物，早期預(yù)防、診斷及干預(yù)是降低其發(fā)病率最行之有效的方案[7]。近年來，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在圍手術(shù)期給予烏司他丁預(yù)防性應(yīng)用能夠顯著降低老年全麻患者術(shù)后POCD的發(fā)生率，因此，本研究擬觀察烏司他丁對老年腦腫瘤患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

烏司他丁是由人新鮮尿液中獲得的一種蛋白酶抑制劑，通過靜脈途徑給藥的生物利用度能達(dá)到100%，給藥后其可快速擴(kuò)散至肝、腎，5 min后即可至峰值濃度，且清除快，12 h后約有73%經(jīng)尿液排泄，不易發(fā)生藥物蓄積[8]。烏司他丁具有抑酶譜廣泛的活動功能區(qū)，對胰蛋白酶等多種蛋白酶活性及纖溶酶、透明質(zhì)酸酶等均具有顯著的抑制作用；同時(shí)，其也能減少生物脂質(zhì)膜流動性，穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基，阻止巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，改善休克患者微循環(huán)灌注，避免多器官臟器衰竭發(fā)生等，具有明顯的器官保護(hù)作用[9-10]。烏司他丁安全性高，通過減少全身炎性級聯(lián)反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)及白細(xì)胞的過度釋放，以減輕機(jī)體組織器官的不良反應(yīng)，具體表現(xiàn)為抗炎因子IL-8釋放增加及促炎因子IL-1β含量降低，而經(jīng)過臨床實(shí)踐證實(shí)，炎性因子及細(xì)胞因子的大量釋放正是大腦功能損害及全麻術(shù)后POCD發(fā)生率增高的重要因素。本研究結(jié)果顯示，在T3時(shí)刻，U組的血清IL-1β水平明顯低于C組，IL-8水平明顯高于C組，證實(shí)了烏司他丁具有重要的腦保護(hù)作用。

血清NSE與S100β水平變化均可用于反映腦損傷程度及患者預(yù)后，是POCD腦損傷評定的重要血清學(xué)指標(biāo)之一。NSE為神經(jīng)元及其內(nèi)分泌細(xì)胞特有的酸性蛋白酶，可用于病情監(jiān)測、鑒別診斷、療效及復(fù)發(fā)評價(jià)等方面；S100β是一種神經(jīng)特異性中小分子蛋白，生理濃度下其血清中含量極低，有神經(jīng)營養(yǎng)作用，不僅能促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化，也有利于學(xué)習(xí)記憶功能；但高濃度下其有神經(jīng)細(xì)胞毒性，會刺激炎癥及細(xì)胞因子的釋放，損害血腦屏障[11-12]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后即刻及術(shù)后24 h兩組血清S100β及NSE水平均高于術(shù)前，提示圍術(shù)期麻醉及手術(shù)刺激能引發(fā)腦損傷；同時(shí)，U組術(shù)后24 h 的血清S100β及NSE水平稍低于C組，提示烏司他丁能在程度上減輕腦細(xì)胞損傷。MMSE為評定患者認(rèn)知功能的較完整量表，其評定內(nèi)容主要包括注意力、定向力、判斷理解力、計(jì)算能力及長短時(shí)記憶，在排除了患者情緒和異常精神經(jīng)歷等因素的影響，通過專人提問患者評估認(rèn)知障礙，以盡可能減少測試誤差，正確反映患者術(shù)后認(rèn)知功能的改變，可信度高。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月兩組的MMSE評分均低于術(shù)前，但在術(shù)后7 d時(shí)，U組的MMSE評分明顯高于C組，但術(shù)后1個(gè)月兩組的MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦腫瘤全麻切除術(shù)后患者存在認(rèn)知功能狀態(tài)的改變，而烏司他丁能在一定程度上減少POCD的發(fā)生。PQRS量表為近年來用于評估術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量的綜合性工具，其對生理功能、情感、認(rèn)知功能、傷害性反應(yīng)及日常生活能力等內(nèi)容進(jìn)行實(shí)時(shí)量化分析及評估，以反映目前的麻醉方式及預(yù)防策略是否滿足臨床需求，從而保證患者具有良好的蘇醒期恢復(fù)質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月兩組的PQRS評分均低于術(shù)前，但在術(shù)后7 d時(shí)，U組的PQRS評分明顯高于C組，而術(shù)后1個(gè)月兩組的PQRS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦腫瘤全麻切除術(shù)后患者恢復(fù)質(zhì)量稍差，而烏司他丁能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較理想的麻醉蘇醒期恢復(fù)質(zhì)量。

綜上所述，烏司他丁可通過減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)來降低老年腦腫瘤患者全麻切除術(shù)后腦細(xì)胞損傷，進(jìn)而減少POCD發(fā)生，對于患者術(shù)后精神質(zhì)量恢復(fù)有重要作用。