胡愛娥 倪慧君 藍(lán)熙茹 丁友方

摘要：目的 ?觀察益氣固腎方治療糖尿病腎病脾腎虧虛證臨床療效，探討其對患者血清炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的影響。方法 ?采用隨機(jī)數(shù)字表法將89例患者分為對照組（44例）和觀察組（45例）。對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予益氣固腎方，每次150 mL，每日2次，口服。2組均連續(xù)治療2周。比較2組臨床療效，觀察2組白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、β2-微球蛋白（β2-MG）水平，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 ?觀察組總有效率為93.33%（42/45），對照組為75.56%（34/44），觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后IL-6、TNF-α、MDA、CⅣ、SCr、BUN、β2-MG水平明顯降低，SOD水平明顯升高，觀察組治療后CTGF水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組IL-6、TNF-α、MDA、CTGF、CⅣ、SCr、BUN、β2-MG水平明顯低于對照組，SOD水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)率為6.67%（3/45），對照組為25.00%（11/44），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 ?益氣固腎方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病脾腎虧虛證可有效減輕患者炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程，提高臨床療效。

關(guān)鍵詞：益氣固腎方;糖尿病腎病;氧化應(yīng)激;腎間質(zhì)纖維化;炎癥因子;腎功能

中圖分類號(hào)：R259.872 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）05-0027-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.006 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To discuss the clinical efficacy of Yiqi Gushen Prescription for the treatment of diabetic nephropathy （DN） with kindney-deficiency syndrome; To observe its effects on oxidative stress， renal interstitial fibrosis indexes， and serum inflammatory factors. Methods Totally 89 patients were divided into control group （44 cases） and observation group （45 cases） according to random number table method. Control group was given Western mendicine routine therapy， while observation group was given Yiqi Gushen Prescription on the basis of the control group， 150 mL each time， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for two weeks. The clinical efficacy of the two groups was compared. Interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， malondialdehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， connective tissue growth factor （CTGF）， type Ⅳ collagen （CⅣ）， serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， and β2-microglobulin （β2-MG） levels in both groups were observed. Adverse reactions were recorded. Results The total effective rate was 93.33% （42/45） in the observation group and 75.56% （34/44） in the control group. The observation group was significantly better than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of IL-6， TNF-α， MDA， CⅣ， SCr， BUN and β2-MG in the two groups significantly decreased， and the level of SOD significantly increased. The CTGF level in the observation group was significantly lower after treatment， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6， TNF-α， MDA， CTGF， CⅣ， SCr， BUN and β2-MG in the treatment group were significantly lower than those in the control group， and the SOD level was significantly higher than that in the control group， with statistical significance （P<0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 6.67% （3/45）， and that of the control group was 25.00% （11/44）. The observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Yiqi Gushen Prescription combined with Western routine therapy for the treatment of DN with kindney-deficiency syndrome can effectively reduce inflammation and oxidative stress in patients， slow down the progression of renal interstitial fibrosis， and improve clinical efficacy.

Keywords： Yiqi Gushen Prescription; diabetic nephropathy; oxidative stress; renal interstitial fibrosis; inflammatory factor; kidney function

糖尿病腎病是嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因，以浮腫、高血壓為主要表現(xiàn)。本病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)時(shí)終末糖基化產(chǎn)物大量聚集于腎小球基底膜有關(guān)，病情呈逐漸加重趨勢，預(yù)后較差[1]。研究表明，終末糖基化產(chǎn)物積聚可引起機(jī)體低度炎癥反應(yīng)，促炎性因子水平顯著升高是導(dǎo)致病情發(fā)展的關(guān)鍵因素[2]。氧化應(yīng)激與炎癥因子失衡的關(guān)系已得到證實(shí)，隨病情發(fā)展還可加重腎間質(zhì)纖維化，且上述因素互相影響，加速腎小球硬化[3]。西醫(yī)以對癥治療為主。中醫(yī)認(rèn)為，本病與脾、腎關(guān)系密切，水之制在脾，本在腎，以脾腎虧虛為主。益氣固腎方為天門市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱“本院”）協(xié)定方，具有益腎固精、健脾益氣之功。本研究采用益氣固腎方治療糖尿病腎病脾腎虧虛證，觀察其臨床療效及對患者血清炎癥因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)、腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

選擇2017年6月-2018年6月本院糖尿病腎病脾腎虧虛證患者89例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（44例）和觀察組（45例）。對照組男26例，女18例;年齡41～72歲，平均年齡（52.41±5.69）歲;病程1～9年，平均病程（2.97±0.51）年;空腹血糖（9.16±1.83）μmol/L，收縮壓（151.93±9.41）mm Hg，內(nèi)生肌酐清除率（41.06±8.27）mL/（min·m2）;Megensen分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期13例。觀察組男28例，女17例;年齡43～74歲，平均年齡（51.89±5.87）歲;病程1～10年，平均病程（3.08±0.46）年;空腹血糖（9.43±1.90）μmol/L，收縮壓（148.93±9.75）mm Hg，內(nèi)生肌酐清除率（40.76±8.50）mL/（min·m2）;Megensen分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期13例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 ?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]、《中國腎臟病學(xué)》[5]制定糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呒韧崭寡羌安秃笱巧?，表現(xiàn)為口干、尿多等，空腹血糖>7.0 mmol/L，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，即可診斷2型糖尿病。伴有尿白蛋白排泄率>20 μg/min即可診斷為糖尿病腎病。

1.3 ?中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定脾腎虧虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：乏力，尿頻尿多，胃納差;次癥：口干，大便溏薄，肢體浮腫;舌脈：舌淡、邊有齒痕，苔白膩，脈沉細(xì)。滿足主癥及次癥1項(xiàng)，符合舌脈即可辨證。

1.4 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②初次治療且納入研究前均告知研究風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書者;③Megensen分期Ⅲ～Ⅳ期。

1.5 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①對受試藥物過敏者;②存在高血壓腎病、腎小球腎炎等腎臟疾病者;③需要血液透析治療者;④預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足2周者;⑤精神障礙無法配合研究者。

1.6 ?治療方法

對照組予低糖低鹽低脂飲食，蛋白質(zhì)選擇優(yōu)質(zhì)低蛋白，攝入量為0.6～0.7 g/（kg·d）?；颊呔捎靡葝u素、降壓藥。血糖控制目標(biāo)：糖化血紅蛋白<7.0%、空腹及餐后血糖分別為6.0～7.0 mmol/L及7.8～11.1 mmol/L。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予益氣固腎方（黃芪50 g，炒山藥30 g，茯苓20 g，熟地黃15 g，制大黃6 g，山萸肉15 g，炒杜仲15 g，麩炒白術(shù)15 g，黨參15 g，丹參15 g，芡實(shí)10 g，紅花6 g，金櫻子10 g。乏力甚改黨參為人參6～10 g，小便清長、夜尿頻加益智仁、烏藥各10 g，畏寒肢冷加制附片10 g，肢體浮腫加玉米須15 g。浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片公司，本院中藥房統(tǒng)一提供），每日1劑，煎藥取汁300 mL，分2次口服。2組均連續(xù)治療2周。

1.7 ?觀察指標(biāo)

1.7.1 ?炎癥因子

于治療前后清晨空腹采集患者肘靜脈血3 mL，ELISA檢測2組白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。嚴(yán)格按照試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）說明書操作。

1.7.2 ?氧化應(yīng)激指標(biāo)

于治療前后清晨空腹采集患者肘靜脈血3 mL，采用分光光度法檢測2組丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。嚴(yán)格按照試劑盒（北京中生生物公司）說明書操作。

1.7.3 ?纖維化指標(biāo)

于治療前后采用放射免疫法檢測2組結(jié)締組織生長因子（CTGF）、Ⅳ型膠原（CⅣ）水平。嚴(yán)格按照試劑盒（上海華大基因公司）說明書操作。

1.7.4 ?腎功能指標(biāo)

于治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，型號(hào)AU480）進(jìn)行統(tǒng)一檢測2組血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、β2-微球蛋白（β2-MG）。

1.7.5 ?不良反應(yīng)

記錄2組治療過程中不良反應(yīng)情況。

1.8 ?療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后臨床癥狀明顯改善，腎功能恢復(fù)正常，24 h尿蛋白降幅≥50%;有效：治療后臨床癥狀、腎功能接近正常水平，25%≤24 h尿蛋白降幅<50%;無效：臨床癥狀、腎功能未改善?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

±s表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?2組臨床療效比較

觀察組總有效率為93.33%（42/45），對照組為75.56%（34/44），觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后TNF-α、IL-6水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 ?2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后SOD水平明顯升高，MDA水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組SOD水平明顯高于對照組，MDA水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 ?2組治療前后纖維化指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后CⅣ水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組CTGF、CⅣ水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 ?2組治療前后腎功能比較

與本組治療前比較，2組治療后BUN、SCr、β2-MG水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組治療后BUN、SCr、β2-微球蛋白水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 ?2組不良反應(yīng)比較

研究過程中無患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出。觀察組不良反應(yīng)率為6.67%（3/45），對照組為25.00%（11/44），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。見表6。

3 ?討論

糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥，是由長期高血糖狀態(tài)引起的以血管損害為主要表現(xiàn)的腎小球病變性疾病。隨著糖尿病病程延長，本病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐年升高。目前認(rèn)為，慢性缺氧、高血糖、蛋白尿等因素引發(fā)的腎小球基底膜厚度增加是本病的主要病理變化，隨著病情發(fā)展，高灌注、高濾過可引起腎小球硬化、肥大，可對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，促使腎臟纖維化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭而危及生命[8-9]。近年來，透析及腎移植技術(shù)已普及，本病預(yù)后得到明顯改善，但早期干預(yù)仍是治療重點(diǎn)。目前西醫(yī)治療以控制血糖、飲食干預(yù)、降血壓、改善微循環(huán)為主，旨在減少蛋白尿，保護(hù)殘存腎功能，延緩腎功能惡化。

氧化應(yīng)激研究日漸成熟，目前認(rèn)為糖尿病患者多元醇代謝通路激活，可使機(jī)體抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，氧自由基水平提高，加速腎功能惡化。SOD具有較強(qiáng)的抗氧化作用，是體內(nèi)主要的自由基清除劑，當(dāng)無氧酵解增加，抗氧化能力降低時(shí)其水平可明顯降低。因此，測定SOD有利于評(píng)估機(jī)體氧自由基水平[10]。MDA是體內(nèi)常見的脂質(zhì)過氧化物，與SOD呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)機(jī)體抗氧化能力降低時(shí)，MDA明顯高于健康人群。董海蕓等[11]研究表明，糖尿病腎病患者表現(xiàn)為氧化應(yīng)激失衡，機(jī)體抗氧化能力降低，隨著病情改善SOD可逐漸升高，MDA逐漸升高甚至恢復(fù)正常。

TNF-α是機(jī)體炎癥網(wǎng)絡(luò)中的核心物質(zhì)，主要由星狀細(xì)胞分泌，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，釋放蛋白水解物、超氧化物而加重組織損傷，還可刺激自由基合成，使血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而提高腎小球基底膜通透性而出現(xiàn)蛋白尿[12]。IL-6也是機(jī)體常見的促炎性因子，可促使其他炎癥因子分泌，引起腎小球微血管改變，形成腎小球高濾過狀態(tài)，且升幅與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。張文等[13]研究表明，糖尿病腎病患者TNF-α水平顯著升高，并認(rèn)為炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致腎功能衰竭的關(guān)鍵因素?；颊哐逯蠧TGF、CⅣ是機(jī)體纖維化形成的較敏感指標(biāo)，隨著纖維化嚴(yán)重程度加重，CTGF、CⅣ水平可明顯升高。研究表明，CTGF較CⅣ具有更高的敏感性，正常情況下在機(jī)體內(nèi)表達(dá)很低或處于不表達(dá)狀態(tài)。當(dāng)肝、腎纖維化存在時(shí)，血液中CTGF表達(dá)可顯著增強(qiáng)。CTGF可使細(xì)胞外基質(zhì)大量合成，但降解水平降低，是介導(dǎo)機(jī)體轉(zhuǎn)化生長因子-β1（致纖維化核心因子）致纖維化過程的重要物質(zhì)，通過阻礙CTGF合成可有效減輕纖維化進(jìn)程。楊磊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者CTG、CⅣ等纖維化指標(biāo)明顯升高，隨著纖維化程度加重而逐漸升高。

糖尿病腎病屬中醫(yī)學(xué)“水腫”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，陰虛燥熱是糖尿病的重要病機(jī)，隨著病情發(fā)展，正氣日漸虧虛，脾腎兩臟受累逐漸明顯。脾主運(yùn)化，腎主開闔，二者分別為后天及先天之本，脾虛則水濕運(yùn)化失調(diào)，氣血生成障礙，導(dǎo)致五臟失于濡養(yǎng);腎為人體陰陽之根本，患者多為中老年人，隨著年齡增長，腎氣日漸虧虛，腎虛則五臟皆虛，導(dǎo)致脾臟失于濡養(yǎng)，脾腎兩臟互為影響，最終形成脾腎皆虛之證;氣虛日久可影響氣機(jī)運(yùn)行，導(dǎo)致血行不暢，形成瘀血，進(jìn)一步影響腎之開闔。故治療當(dāng)以補(bǔ)益脾腎為基礎(chǔ)，兼顧瘀血內(nèi)存，避免盲目應(yīng)用補(bǔ)益之品而加重氣機(jī)壅滯。益氣固腎方中黃芪補(bǔ)益肺脾、利水消腫;山藥入脾、腎經(jīng)，補(bǔ)益脾腎、止瀉，與黃芪合用補(bǔ)益之力增;黨參益氣健脾;茯苓滲濕健脾、安神消腫，與黨參、麩炒白術(shù)、黃芪共奏健脾功效，且可促進(jìn)水液代謝，加速水腫消退;熟地黃、山萸肉滋補(bǔ)腎陰，炒杜仲性溫，溫腎助陽，合用時(shí)陰陽兼顧，使陰陽化生有源;大黃通腑泄?jié)?丹參活血化瘀、涼血散瘀，與紅花合用，增強(qiáng)活血化瘀之功;芡實(shí)、金櫻子合用共奏益腎固精功效，避免精微物質(zhì)漏出。沈麗萍等[15]采用益氣固腎方治療早中期糖尿病腎病蛋白尿療效顯著。

本研究顯示，觀察組治療后MDA低于對照組，SOD高于對照組，CTGF、CⅣ、IL-6、TNF-α、Cr、BUN、β2-MG水平均低于對照組，總有效率為93.33%，明顯高于對照組，不良反應(yīng)率明顯低于對照組，提示益氣固腎方有助于炎癥反應(yīng)改善并提高臨床療效。2組治療后CⅣ降低，觀察組CTGF降低，提示在評(píng)估纖維化嚴(yán)重程度方面CTGF可能具有更高的敏感性，在發(fā)病過程中起重要作用。

綜上所述，益氣固腎方作用機(jī)制主要有以下幾方面：①減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低IL-6、TNF-α等促炎性因子水平，抑制炎癥滲出，保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕高凝狀態(tài);②益氣固腎方有較強(qiáng)的抗氧化功效，可能通過直接抑制氧自由基合成而起到直接抗氧化作用，通過抑制炎癥反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)氧化應(yīng)激失衡可能是其重要的間接途徑;③益氣固腎方有一定的抗纖維化功效，可作用于CTGF，延緩病程發(fā)展?？傊鏆夤棠I方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效減輕糖尿病腎病脾腎虧虛證患者的炎癥反應(yīng)，減緩其腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程，提高臨床療效。

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（收稿日期：2018-11-15）

（修回日期：2019-03-06;編輯：季巍?。?/p>