湯然，趙祎，鐘玉萍，任占寶，李曉陽(yáng)，王金英#

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院1血液科，2檢驗(yàn)科，北京1000430

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞克隆性惡性增殖性疾病，骨髓瘤細(xì)胞分泌大量異常的單克隆免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），引起高黏滯綜合征、腎功能不全及繼發(fā)感染等，其中腎功能不全是最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。MM患者初診時(shí)，腎功能不全的發(fā)生率為20%～50%，其中約50%的患者腎功能不全可完全逆轉(zhuǎn)，2%～12%的患者需要進(jìn)行腎臟替代治療[2-3]。本研究旨在探討腎功能指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)腎功能不全的MM患者的診斷價(jià)值，為MM患者腎臟受累的早期預(yù)測(cè)提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年12月北京朝陽(yáng)醫(yī)院診治的MM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診患者，且符合《中國(guó)MM診治指南（2013年修訂）》[4]中的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有腎功能檢測(cè)結(jié)果；③有免疫固定電泳M蛋白檢測(cè)結(jié)果；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有可能導(dǎo)致腎功能不全的疾病，如糖尿病、高血壓等。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入192例MM患者。其中，男100例，女92例；年齡為20～91歲，中位年齡為61歲；分型：IgA型43例，IgD型14例，IgG型95例，輕鏈型38例，雙克隆1例，非分泌型1例；國(guó)際分期體系（international staging system，ISS）分期[5]：Ⅰ期58例，Ⅱ期72例，Ⅲ期62例；M蛋白陽(yáng)性167例，M蛋白陰性25例。

1.2 檢測(cè)試劑及儀器

檢測(cè)尿液kappa（urine kappa，uKAP）輕鏈和尿液 lambda（urine lambda，uLAM）輕鏈的 IMMAGE 800特種蛋白分析儀及配套試劑購(gòu)于美國(guó)Beckman公司，檢測(cè)血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血清乳酸脫氫酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）、血清鈣（serum calcium，CA）、血清白蛋白（albumin，ALB）、24小時(shí)尿蛋白（24-hour urine protein，24hPro）定量的DXC800自動(dòng)生化分析儀及配套試劑均購(gòu)于美國(guó)Beckman公司，用于尿蛋白電泳及免疫固定電泳的HYDRASYS SCAN 2及其配套試劑均購(gòu)于法國(guó)Sebia公司。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較SCr+輕鏈蛋白尿uKAP或uLAM+24hPro聯(lián)合診斷和SCr單項(xiàng)診斷MM患者腎功能不全的檢出率，以及經(jīng)SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro診斷為腎功能不全后，不同ISS分期的MM患者腎臟相關(guān)指標(biāo)水平，并通過(guò)各檢測(cè)指標(biāo)的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積評(píng)估其對(duì)MM腎功能不全的診斷價(jià)值。SCr單項(xiàng)診斷腎功能不全的標(biāo)準(zhǔn)：男性SCr＞133 μmol/L，女性 SCr＞106 μmol/L；SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro聯(lián)合診斷腎功能不全的標(biāo)準(zhǔn)：在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，加上24hPro＞300 mg，uKAP＞1.9 mg/dl或uLAM＞5 mg/dl。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC曲線下面積判斷各檢測(cè)指標(biāo)對(duì)腎功能不全的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎功能不全檢出率的比較

SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro診斷腎功能不全的檢出率為38.0%（73/192），明顯高于單獨(dú)SCr診斷的18.2%（35/192），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=69.774，P＜0.01）。

2.2 腎功能正常及腎功能不全的MM患者腎臟相關(guān)指標(biāo)水平的比較

經(jīng)SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro診斷后，腎功能不全的MM患者的BUN、SCr、UA、β2-MG水平均高于腎功能正常的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.677、6.853、3.316、6.401，P＜0.05）；腎功能不全的MM患者的ALB水平低于腎功能正常的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.038，P＜0.05）；腎功能不全的MM患者和腎功能正常的MM患者的LDH、CA、uKAP、uLAM、24hPro水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 腎功能正常及腎功能不全的MM患者腎臟相關(guān)指標(biāo)水平（±s）

表1 腎功能正常及腎功能不全的MM患者腎臟相關(guān)指標(biāo)水平（±s）

指標(biāo)BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）UAmol/L）LDH（U/L）ALB（g/L）β2-MG（mg/L）CA（mmol/L）uKAP（mg/dl）uLAM（mg/dl）24hPro（mg）腎功能正常（n=119）5.3±2.2 71.3±18.7 311.1±97.1 217.4±279.6 35.7±13.0 4.1±3.0 2.2±0.2 23.1±86.9 99.7±347.7 1541.6±3577.3腎功能不全（n=73）9.33±6.0 183.8±178.3 367.7±138.7 217.7±130.3 32.4±7.2 10.4±10.1 2.2±0.4 79.0±314.1 162.4±478.3 2606.8±3666.6

2.3 不同ISS分期MM患者的年齡及腎功能相關(guān)指標(biāo)水平比較

ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的平均年齡分別為（58.0±10.1）、（63.0±13.2）、（64.0±10.5）歲；ISSⅡ期、ISSⅢ期患者的平均年齡均大于ISSⅠ期患者，ISSⅢ期患者的平均年齡大于ISSⅡ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同ISS分期患者的LDH、CA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同ISS分期患者的ALB、β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ISSⅡ期患者的β2-MG、24hPro、uLAM、SCr水平均高于ISSⅠ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ISSⅢ期患者的β2-MG、24hPro、uLAM、UA、BUN、SCr水平均高于ISSⅠ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ISSⅢ期患者的β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平均高于ISSⅡ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ISSⅡ期患者的UA水平低于ISSⅠ期患者，ISSⅢ期患者的ALB水平低于ISSⅠ期、Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 不同ISS分期的MM患者腎臟相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

表2 不同ISS分期的MM患者腎臟相關(guān)指標(biāo)水平比較（±s）

注：a與ISSⅠ期比較，P<0.05；b與ISSⅡ期比較，P<0.05

指標(biāo)ALB（g/L）LDH（U/L）CA（mmol/L）β2-MG（mg/L）24hPro（mg）uKAP（mg/dl）uLAM（mg/dl）UA（μmol/L）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）ISSⅠ期（n=58）40.8±16.0 185.5±75.0 2.2±0.2 2.4±0.6 400.2±832.2 4.0±9.2 12.3±36.3 306.6±91.9 5.3±1.7 65.6±16.3 ISSⅡ期（n=72）31.9±6.0 205.4±199.6 2.2±0.2 3.7±1.2a 1665.4±3220.7a 36.8±94.9 78.6±294.4a 297.1±95.7a 5.3±2.7 73.5±24.2a ISSⅢ期（n=62）31.4±7.5a b 261.0±343.4 2.2±0.5 13.6±9.5a b 3761.3±4812.3a b 90.9±344.9b 279.9±604.7a b 398.2±135.2a b 10.1±6.1a b 206.1±184.2a b

2.4 各檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線下面積分析

根據(jù)各檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線下面積，24hPro診斷腎功能不全的價(jià)值最高，其次分別為SCr、BUN、β 2-MG、uKAP、UA及uLAM（P＜0.05）。（表3）

表3 192例MM患者各檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線參數(shù)

3 討論

腎功能受損嚴(yán)重影響MM患者的生活質(zhì)量，縮短患者的生存期，一旦發(fā)現(xiàn)，需要立即進(jìn)行有效的治療，約50%的患者可好轉(zhuǎn)；腎功能恢復(fù)患者的平均生存期明顯長(zhǎng)于腎功能未恢復(fù)的患者[6]。然而MM患者早期腎功能不全往往很隱匿，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)亦多為正常，因此對(duì)于早期腎功能不全癥狀不明顯的MM患者，更應(yīng)該加強(qiáng)腎臟相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

1999年，Corso等[7]報(bào)道了僅用常規(guī)指標(biāo)BUN和SCr檢測(cè)評(píng)估30例MM患者的腎功能，結(jié)果顯示，腎功能不全的檢出率為13%；加用肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）時(shí)，腎功能不全的檢出率為23%；當(dāng)同時(shí)檢測(cè)低分子尿蛋白時(shí)，腎功能不全的檢出率增加至40%。2003年，Corso等[8]再次報(bào)道了僅用BUN和SCr檢測(cè)評(píng)估111例MM患者的腎功能，結(jié)果顯示，腎功能不全的檢出率為17.1%；同時(shí)使用低分子尿蛋白評(píng)估時(shí)，腎功能不全的檢出率增加至64.5%，提示聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于早期識(shí)別MM腎功能不全具有較高的靈敏度。本研究對(duì)192例MM患者腎功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SCr單項(xiàng)診斷時(shí)，腎功能不全的檢出率僅為18.2%，明顯低于SCr+輕鏈蛋白尿+24hPro聯(lián)合診斷的38.0%（P＜0.01）。這是因?yàn)镾Cr作為檢測(cè)腎功能最常用的血清指標(biāo)，其水平容易受年齡、性別、肌肉含量及體重等因素的影響；而SCr水平的變化對(duì)腎功能不全＜50%的患者缺乏敏感性，即腎功能異常在SCr升高之前已經(jīng)存在；在腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）急劇變化時(shí)，SCr不能精確地反映腎功能的變化。無(wú)論是急性腎功能衰竭還是慢性腎功能不全，SCr均不能敏感、特異地反映腎臟受累情況，因此單純將SCr作為判斷腎功能的參考指標(biāo)需要慎重。特別是MM患者腎臟受累的主要部位在腎小管，更應(yīng)該聯(lián)合尿蛋白[9]、尿視黃醇結(jié)合蛋白（retinol-binding protein，RBP）[10]、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）[11]等相對(duì)分子質(zhì)量低的尿蛋白綜合判斷腎功能狀態(tài)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不同ISS分期的MM患者的年齡及 ALB、β2-MG、24hPro、uKAP、uLAM、UA、BUN、SCr水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且ISS分期越高，這些指標(biāo)水平越高；而不同ISS分期的MM患者LDH、CA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)根據(jù)各檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線下面積，24hPro診斷腎功能不全的價(jià)值最高，SCr、BUN、β2-MG次之，之后分別是uKAP、UA及uLAM。

目前已公認(rèn)迅速積極的干預(yù)和治療可逆轉(zhuǎn)MM患者的腎功能不全，對(duì)于延長(zhǎng)患者生存期及降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有非常重要的意義。因此在判斷MM患者腎功能不全時(shí)，除檢測(cè)BUN和SCr外，還應(yīng)結(jié)合24hPro、uKAP、uLAM、UA、β2-MG等指標(biāo)綜合判斷，以便對(duì)腎功能狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，降低MM患者腎功能不全的漏診率。