潘玲　李堅(jiān)　卓鴻武

[摘要]目的比較塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂在前交叉韌帶（ ACI）重建術(shù)后早期的止痛效果、安全性以及對(duì)ACL腱一骨愈合的影響。方法2014年1- 12月ACL重建術(shù)后接受非甾體抗炎（NSAIDs）藥物治療的患者60例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂組，每組20例。術(shù)后1 -5天采用疼痛視覺模擬評(píng)分（ VAS）評(píng)估疼痛緩解情況，并觀察是否出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)。末次隨訪時(shí)采用核磁評(píng)估ACL腱一骨愈合情況，采用IKDC、Lysholm和Tegner評(píng)分評(píng)估膝關(guān)節(jié)功能。結(jié)果三組患者術(shù)前一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。患者接受NSAIDs藥物后疼痛均逐漸緩解。術(shù)后當(dāng)天及術(shù)后1-3天，氟比洛芬脂組VAS評(píng)分顯著優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（術(shù)后當(dāng)天，第1、2、3天靜止相和活動(dòng)相分別為F=5.653，P=0.006.F=3.532.P=0.036; F=4.163.P=0.021.F=5.038，P=O.OIO;F=3.184，P=0.048，F(xiàn)=3.736，P=0.030;F=3.364，P=0.043，F(xiàn)=3.303.P=0.044）。但術(shù)后第4-5天，三組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組患者用藥期間均未出現(xiàn)消化道出血或急性腎衰等不良反應(yīng)。末次隨訪時(shí)，三組患者ACL腱一骨均獲得完全愈合，且術(shù)后IKDC、Lysholm和Tegper評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂作為ACL重建術(shù)后止痛藥物，其止痛效果良好，安全性較高，對(duì)術(shù)后ACL腱一骨愈合無顯著影響。

[關(guān)鍵詞]韌帶;重建;非甾體抗炎藥;愈合;鎮(zhèn)痛

[中圖分類號(hào)] R686.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（ 2019） 01-13-05

前交叉韌帶（ anterior cruciate ligament，ACL）損傷是臨床上常見的一種膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)損傷疾病，其患病率約為1/3000cl-2i。關(guān)節(jié)鏡下ACL重建技術(shù)在過去數(shù)十年內(nèi)得到快速發(fā)展，目前已經(jīng)成為治療ACL損傷的主要方法[3-5]。然而，ACL重建術(shù)后多數(shù)患者由于患肢疼痛而影響其早期康復(fù)鍛煉，導(dǎo)致后期易出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、肌肉萎縮和膝關(guān)節(jié)周圍力學(xué)不平衡等一系列問題[6-9]。非甾體抗炎藥物（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs） 是目前臨床上骨科術(shù)后廣泛應(yīng)用的止痛藥物。文獻(xiàn)報(bào)道其止痛效果良好[10-11]，但也有不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道NSAIDs藥物會(huì)影響腱一骨的愈合[12]。目前，尚無文獻(xiàn)證實(shí)何種NSAIDs藥物是ACL重建術(shù)后止痛的最佳選擇。本研究通過前瞻隨機(jī)對(duì)照研究，旨在比較塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂三種不同NSAIDs藥物在ACL重建術(shù)后早期的止痛效果、安全性以及對(duì)ACL腱一骨愈合的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1 - 12月于我院接受關(guān)節(jié)鏡下ACL重建術(shù)，術(shù)后接受NSAIDs藥物治療的患者60例。男32例，女28例;年齡17 - 44歲，平均26.6歲。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單純前交叉韌帶損傷;（2）接受關(guān)節(jié)鏡下ACL重建術(shù);（3）術(shù)后同意接受NSAIDs藥物治療;（4）配合進(jìn)行術(shù)后康復(fù)鍛煉的患者;（5）隨訪時(shí)間至少1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他膝關(guān)節(jié)韌帶或半月板損傷;（2）合并如消化道潰瘍等不適宜NSAIDs藥物的內(nèi)科系統(tǒng)疾病;（3）不愿意參與本研究的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。1.2 手術(shù)方法

所有手術(shù)均由同一高年資醫(yī)生完成。全身麻醉后，患者取平臥位。作脛骨結(jié)節(jié)內(nèi)側(cè)縱行切口，長約3cm，逐層切開，顯露股薄肌和半腱肌，取出并編織，經(jīng)預(yù)張備用。建立膝關(guān)節(jié)鏡前外、前內(nèi)及前內(nèi)輔助入路，采用動(dòng)力刨削系統(tǒng)（ Smith&Nephew，美國）清理ACL殘端，并在定位器輔助下依次制備ACL的股骨和脛骨隧道。其中，股骨隧道后壁保留2mm，脛骨隧道位于外側(cè)半月板前角與內(nèi)側(cè)髁間棘之間。抽人肌腱，股骨端采用Endo-button微型鋼板（Smith&Nephew，美國）固定，脛骨端采用Bio-intrafix擠壓螺釘（Depuy，美國）固定。沖洗關(guān)節(jié)腔，逐層縫合切口。

1.3 術(shù)后康復(fù)

術(shù)后第2天，患肢在膝關(guān)節(jié)護(hù)具保護(hù)下開始行股四頭肌等張收縮鍛煉和被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度鍛煉。術(shù)后第4周，患肢開始主動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度鍛煉，并允許部分負(fù)重。術(shù)后第6周，允許完全負(fù)重。術(shù)后3個(gè)月，開始本體感覺鍛煉，并允許慢跑及游泳等無接觸性運(yùn)動(dòng)。術(shù)后半年，逐漸開始接觸性體育運(yùn)動(dòng)。

1.4 分組

術(shù)后當(dāng)天，采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者隨機(jī)分為三組?；颊叱槿〉降臄?shù)字除以3，余數(shù)為0的分為塞來昔布組，余數(shù)為1的為依托考昔組，余數(shù)為2的為氟比洛芬脂組。三組患者一般情況分：塞來昔布組20例，男13例，女7例，平均年齡（27.2±5.7）歲，塞來昔布（輝瑞制藥有限公司，J20120063）的口服劑量為200mg，每日2次;依托考昔組20例，男11例，女9例，平均年齡（26.7±6.5）歲，依托考昔（ Frosst Iberica SA，J20130133）的口服劑量為60mg，每日1次;氟比洛芬脂組20例，男12例，女8例，平均年齡（25.9±6.0）歲，氟比洛芬脂（北京泰德制藥股份有限公司，H20041508）的靜滴劑量為50mg，每日2次。三組均接受連續(xù)治療至術(shù)后第5天。

1.5 評(píng)估方法

記錄患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)（ BMI）、有無吸煙以及術(shù)后當(dāng)天和術(shù)后l- 5d的疼痛視覺模擬評(píng)分（ VAS），包括靜止相和活動(dòng)相。觀察患者術(shù)后是否出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血、發(fā)熱、皮疹和急性腎衰等。

末次隨訪時(shí)，所有患者接受核磁檢查以評(píng)估ACL的腱一骨愈合情況。此外，手術(shù)前后采用IKDC[13]、Lysholmc[l4]和Tegner[15]評(píng)分評(píng)估膝關(guān)節(jié)功能。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用單因素方差分析（ANO VA）。計(jì)量資料以[n（%）]表示，采用X2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α值取雙側(cè)0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較

三組患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)（ BMI）、吸煙者比例方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.217，P=0.805; X2=0.417， P=0.812; F=0.416， P=0.666;F=0.536，P=0.588;X2=0.891，P=0.641）。見表1.

2.2 三組患者術(shù)后VAS評(píng)分結(jié)果的比較

三組患者的疼痛均隨術(shù)后時(shí)間逐漸減輕。術(shù)后當(dāng)天和術(shù)后1 - 3d，氟比洛芬脂組VAS評(píng)分顯著優(yōu)于塞來昔布和依托考昔組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（術(shù)后當(dāng)天，第1、2、3天靜止相和活動(dòng)相分別為F=5.653， P=0.006， F=3.532， P=0.036; F=4.163，P=0.021， F=5.038， P=O.010; F=3. 184， P=0.048，F(xiàn)=3.736， P=0.030; F=3.364， P=0.043， F=3.303，P=0.044）。但術(shù)后第4-5天，三組患者VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（術(shù)后第4、5天靜止相和活動(dòng)相分別為F=0.223，P=0.803，F(xiàn)=0.181，P=0.830;F= 1.540， P=0.223， F=O. 168， P=0.850）。見表2.

2.3 用藥不良反應(yīng)

用藥期間，三組患者均未出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血和急性腎衰的不良反應(yīng)，氟比洛芬脂組出現(xiàn)皮疹l例。

2.4 ACL的腱一骨愈合情況和膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較

末次隨訪時(shí)，核磁檢查示三組患者ACL的腱一骨均獲得完全愈合。見圖l。術(shù)后三組患者的IKDC、Lysholm和Tegner評(píng)分較術(shù)前均有顯著改善。末次隨訪時(shí)，三組患者的IKDC、Lysholm和Tegner評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.300，P=0.742;F=0.410，P=0.666;F=0.915，P=0.406）。見表3.3討論

術(shù)后疼痛是關(guān)節(jié)鏡下ACL重建術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[6-7]。由于手術(shù)造成局部組織的損傷和炎癥，將引起致痛物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，如5-羥色胺、緩激肽和P物質(zhì)等，同時(shí)前列腺素合成也將增加。前列腺素提高痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性，對(duì)疼痛起放大作用[16]。

作為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的止痛藥物之一，NSAIDs藥物的作用機(jī)制包括：（1）通過抑制環(huán)氧合酶活性，降低前列腺素的合成;（2）抑制淋巴細(xì)胞活性和活化的T淋巴細(xì)胞的分化，減少對(duì)傳人神經(jīng)末梢的刺激;（3）直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質(zhì)的形成和釋放[17]。研究表明環(huán)氧合酶存在兩種同工酶，COX-I和COX-2[18]。COX-I屬于原生型酶，在正常生理狀態(tài)下就存在于胃腸道、腎臟等部位，促進(jìn)生理性前列腺素的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動(dòng)，如保護(hù)消化道黏膜，調(diào)節(jié)血管張力等。COX-2屬于誘生型酶，由損傷或炎癥因子誘導(dǎo)生成，進(jìn)而催化前列腺素合成，產(chǎn)生后續(xù)炎癥反應(yīng)以及疼痛。作為非特異性NSAIDs藥物，氟比洛芬脂對(duì)COX-1和COX-2均有抑制作用，而塞來昔布和依托考昔作為特異性NSAIDs藥物，僅對(duì)COX-2有抑制作用。

本研究中，三組NSAIDs藥物對(duì)術(shù)后疼痛均有緩解作用，且術(shù)后當(dāng)天及術(shù)后1 - 3d氟比洛芬脂的止痛效果明顯優(yōu)于塞來昔布和依托考昔，其原因可能與給藥途徑以及氟比洛芬脂的靶向性作用相關(guān)。通過靜滴快速進(jìn)入體內(nèi)后，氟比洛芬脂靶向分布致手術(shù)切口區(qū)，氟比洛芬脂從脂微球中釋放出來，迅速水解生成氟比洛芬，進(jìn)而抑制環(huán)氧合酶減少前列腺素的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)。

用藥期間，三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均不高，患者均未出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血和急性腎衰等不良反應(yīng)。其原因可能包括：（1）用藥時(shí)間較短，均為術(shù)后5d;（2）氟比洛芬脂以脂微球?yàn)檩d體，進(jìn)入體內(nèi)后靶向分布致手術(shù)切口區(qū)，有效避免對(duì)了消化道和腎臟的刺激;而塞來昔布和依托考昔作為特異性NSAIDs藥物，對(duì)生理性COX-1無干擾，僅抑制COX-2。由此可見，NSAIDs藥物在ACL重建術(shù)后應(yīng)用是相對(duì)安全的，不良反應(yīng)事件發(fā)生率低。

Cohen等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)NSAIDs藥物對(duì)肩袖修補(bǔ)術(shù)后腱一骨的愈合存在負(fù)性影響，導(dǎo)致愈合不良[12]。然而本研究末次隨訪時(shí)，采用核磁檢查觀察腱一骨界面愈合情況，發(fā)現(xiàn)三組患者腱一骨間均獲得完全愈合。此外，三組患者膝關(guān)節(jié)功能較術(shù)前均有顯著改善，且三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，這三種NSAIDs藥物對(duì)ACL腱一骨愈合無顯著性影響。

總之，本研究證實(shí)塞來昔布依托考昔和氟比洛芬脂三種 NSAIDs藥物作為 ACL重建術(shù)后止痛藥物 ，其止痛效果良好 ，安全性較高 ，且對(duì)術(shù)后 ACL腱-骨愈合無顯著性影響。

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