高志堅， 王夢雪， 王 經(jīng)， 謝建武

(浙江師范大學 化學與生命科學學院,浙江 金華 321004)

喹啉雜環(huán)是較為重要的有機合成中間體，同時也是眾多具有生理活性的天然產(chǎn)物和醫(yī)藥農(nóng)藥化合物中普遍存在的骨架結構，含有該骨架的化合物大部分具有抗菌、抗腫瘤等生理活性[1].喹啉的化學性質(zhì)活潑，其苯環(huán)上可以發(fā)生親電取代反應，吡啶環(huán)上可以發(fā)生親核取代反應，因此結構多變，容易被修飾形成多種衍生物，形成的衍生物在有機合成領域也是一類重要的配體[2].因此，如何構造喹啉雜環(huán)化合物是有機化學的研究熱點.其中，喹啉并硫吡喃衍生物由于存在喹啉雜環(huán)單元及硫吡喃雜環(huán)單元，使其更具有廣泛的生物活性和藥理活性，如抗真菌、消炎、抗腫瘤、抗血吸蟲等[3-4]；除此之外，喹啉并硫吡喃衍生物也是構造其他重要化合物的有用前體[5-6].但是有關于喹啉并硫吡喃衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥方面應用的相關文獻報道還非常少.最近，Wu[7],Arai[8]和Dodda[9]課題組分別報道了有機催化劑催化硝基烯烴與2-巰基-3-喹啉甲醛的串聯(lián)反應，構建了喹啉并硫吡喃衍生物.本課題組長期以來基于串聯(lián)反應，合成了一系列雜環(huán)化合物，取得了較好的成果[10-15].特別是，本課題組于2017年通過手性有機催化劑，非對映選擇性合成了具有光學活性的喹啉并硫吡喃衍生物[10].基于已經(jīng)取得的一些成果，以鄰異硫氰酸酯肉桂醛為底物，通過兩步反應，構造了一系列喹啉并硫吡喃衍生物.該方法具有條件溫和、收率高、底物適用范圍廣等優(yōu)點.

以鄰異硫氰酸酯肉桂醛與溴代1,3-二羰基化合物為原料，高效合成了一系列喹啉并噻吩或喹啉并二氫噻吩類化合物(見圖1).由于喹啉并硫吡喃衍生物中的羥基、硝基、溴、氯、腈基等官能團廣泛存在于天然產(chǎn)物和醫(yī)藥中，通過一些簡單的反應，可以構造其他一些有用的化合物[15].并且，以鄰異硫氰酸酯肉桂醛為起始原料，在脯氨酸的催化下，首先生成了2-巰基-3-喹啉甲醛，然后在催化劑的作用下，與缺電子烯烴發(fā)生麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應，可以獲得多取代的喹啉并硫吡喃衍生物，這些化合物本身可能具有潛在的藥用價值，由于其結構中具有多個可修飾的官能團，可以根據(jù)需要進一步構造其他結構復雜的化合物(見圖1).

圖1 喹啉類衍生物的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

WRS-1B 數(shù)字熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；Bruker Avance 400型或600型核磁共振波譜儀(DMSO或CDCl3為溶劑，TMS為基準物質(zhì))；有機反應用薄層硅膠板(TLC)跟蹤監(jiān)測.德國Bruker高分辨質(zhì)譜儀(BioTOFⅢQ).

1.2 底物2-巰基-3-喹啉甲醛合成的一般步驟[10]

在250 mL的圓底燒瓶中，依次加入鄰異硫氰酸酯肉桂醛9.5 g(0.05 mol)，脯氨酸2.9 g(0.025 mol)和30 mL甲醇，室溫下攪拌2 h，減壓過濾，少量無水乙醇洗滌，干燥得到純的黃色固體產(chǎn)物1a.母液濃縮后柱層析，得到剩余產(chǎn)物.產(chǎn)物合并產(chǎn)率為91%.

1.3 麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應合成喹啉并硫吡喃衍生物的一般步驟

在反應試管中依次加入2-巰基-3-喹啉甲醛(0.1 mmol)，1 mL丙酮和缺電子烯烴(0.15 mmol)，再加入DBU(0.02 mmol)，攪拌反應10 min后，用柱層析純化(V二氯甲烷/V乙酸乙酯=8/1)后得到喹啉并硫吡喃衍生物.

2 結果與討論

2.1 底物2-巰基-3-喹啉甲醛的合成

首先，對底物2-巰基-3-喹啉甲醛進行合成.根據(jù)之前的報道[15]，2-巰基-3-喹啉甲醛在脯氨酸的催化下，經(jīng)過一個分子內(nèi)的森田-貝利斯-希爾曼反應，可以得到2-巰基-3-喹啉甲醛.如圖2所示，芳環(huán)上為拉電子基團和供電子基團時，都可以獲得很好的收率.此外，芳環(huán)上取代基的位置對產(chǎn)率沒有明顯的影響(1a:R=H,89%;1b:R=6-Me,83%;1c:R=7-Me,90%;1d:R=6-Br,86%;1e:R=5-NO2,88%).

圖2 不同取代基的2-巰基-3-喹啉甲醛1的合成

2.2 麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應合成喹啉并硫吡喃衍生物

在順利獲得底物2-巰基-3-喹啉甲醛1a—1e后，為了獲得喹啉并硫吡喃衍生物，首先以2-巰基-3-喹啉甲醛和2-溴代硝基苯乙烯為模板底物，對麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應條件進行了優(yōu)化，如圖3和表1所示.以四氫呋喃為溶劑，對一些常用的堿進行了篩選.不論是無機堿還是有機堿，反應都能順利進行，并且獲得目標產(chǎn)物的非對映選擇性非常高.對于無機堿，Na2CO3反應10 min后即可獲得61%的產(chǎn)率；而使用較弱的堿如NaHCO3，反應則變得非常緩慢，即使反應3 d，收率也只有47%；使用強堿NaOH時，反應產(chǎn)率降低，原因可能是2-溴代硝基烯烴發(fā)生了聚合.對于有機堿，其中1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)表現(xiàn)最好，反應10 min后即可獲得78%的產(chǎn)率；1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和三乙胺(Et3N)表現(xiàn)稍差.因此，選用DBU催化該反應.實驗還對常用的溶劑進行了篩選，所用的溶劑中，丙酮表現(xiàn)最為優(yōu)秀，反應10 min后可以獲得89%產(chǎn)率.經(jīng)過篩選，麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應的優(yōu)化條件是：在DBU催化下，以丙酮為溶劑，2-巰基-3-喹啉甲醛和2-溴代硝基苯乙烯反應10 min.

圖3 麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應的條件優(yōu)化

編號堿溶劑t/min產(chǎn)率/%非對映選擇性1Na2CO3THF1061>99∶12NaHCO3THF2 16047>99∶13NaOHTHF535>99∶14Et3NTHF2 16064>99∶15DABCOTHF2 16051>99∶16DBUTHF1078>99∶17DBUDCM1074>99∶18DBUMeOH1083>99∶19DBUCH3COCH31089>99∶1

注：非對映選擇性測定通過核磁共振氫譜測定.

在確定了麥克爾/環(huán)化串聯(lián)反應的優(yōu)化條件后，為了獲得更多的喹啉并硫吡喃衍生物，對多種取代的2-巰基-3-喹啉甲醛1和缺電子烯烴2進行了擴展，以研究該方法的適用性，如圖4和表2所示.首先，以2-溴代硝基烯烴2a為基準底物，分別與不同取代基的2-巰基-3-喹啉甲醛1a—1e進行反應，以研究2-巰基-3-喹啉甲醛芳環(huán)上取代基的電子效應對該串聯(lián)反應的影響(編號1—5).很明顯，2-巰基-3-喹啉甲醛1b—1c芳環(huán)上如果有供電子基團時，反應活性較高，而且收率很好；相反，2-巰基-3-喹啉甲醛1d—1e由于有拉電子基團，反應活性有所降低，收率也隨之下降.不論2-巰基-3-喹啉甲醛芳環(huán)上的取代基是拉電子還是供電子基團，非對映選擇性都非常好，大于99∶1.其次，以2-巰基-3-喹啉甲醛1a為基準底物，對芳環(huán)上有其他取代基的缺電子烯烴1進行了底物擴展(編號6—9).很明顯，2-溴代硝基烯烴的苯環(huán)上的取代基對反應活性沒有特別影響，基本上都可以獲得優(yōu)秀的產(chǎn)率，而且非對映選擇性同樣優(yōu)秀，都大于99∶1.為了進一步研究該串聯(lián)反應的適用性，以缺電子烯烴為2-氯代丙烯腈2f代替2-溴代硝基烯烴，該反應同樣可以順利進行，有著良好的產(chǎn)率(編號10—14).然而，產(chǎn)物的非對映選擇性卻明顯下降.這可能是由于2-氯代丙烯腈2f相對于2-溴代硝基烯烴2a—2e的空間位阻比較小，導致非對映選擇性降低.

圖4 不同取代基的喹啉并硫吡喃衍生物合成

編號R1 1R2R3EWG23產(chǎn)率/%非對映選擇性1 H1aC6H5BrNO22a3aa89>99∶126-CH31bC6H5BrNO22a3ba91>99∶137-CH31cC6H5BrNO22a3ca96>99∶146-Br1dC6H5BrNO22a3da73>99∶155-NO21eC6H5BrNO22a3ea86>99∶16H1ap-MeC6H4BrNO22b3ab93>99∶17H1ap-MeOC6H4BrNO22c3ac96>99∶18H1ap-ClC6H4BrNO22d3ad94>99∶19H1ap-BrC6H4BrNO22e3ae89>99∶110H1aHClCN2f3af88>99∶1116-CH31bHClCN2f3bf9083∶17127-CH31cHClCN2f3cf8885∶15136-Br1dHClCN2f3df8685∶15145-NO21eHClCN2f3ef8992∶8

注：非對映選擇性測定通過核磁共振氫譜測定.

2.3 產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)如下：

1)1a 淡黃色固體;熔點304～305 ℃(文獻值:>193 ℃)[16];1H NMR(600 MHz;DMSO)δ:13.98(s;1H),10.72(s,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J=7.9 Hz,1H),7.76(t,J=7.7 Hz,1H),7.65(d,J=8.3 Hz,1H),7.41(t,J=7.5 Hz,1H).高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C10H7NOS+[M+H+]190.032 7,測量值190.032 3.

2)1b 淡黃色固體;熔點 281～283 ℃(文獻值:>213 ℃)[16];1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:13.94(s,1H),10.72(s,1H),8.25(s,1H),7.77(s,1H),7.58(dd,J=30.1,8.5 Hz,2H),2.37(s,3H).高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C11H9NOS+[M+H+]204.048 3,測量值204.048 0.

3)1c 淡黃色固體;熔點 287～288 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:13.86(s,1H),10.71(s,1H),8.29(s,1H),7.87(d,J=8.1 Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J=8.1 Hz,1H),2.45(s,3H).高分辨質(zhì)譜m/z：計算值C11H9NOS+[M+H+]204.048 3,測量值204.048 1.

4)1d 淡黃色固體;熔點228～273 ℃(文獻值:>243 ℃)[16];1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:14.08(s,1H),10.70(s,1H),8.30(d,J=14.0 Hz,2H),7.90(d,J=7.8 Hz,1H),7.57(d,J=8.5 Hz,1H).高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C10H6BrNOS+[M+H+]269.137 7,測量值269.940 6.

5)1e 淡黃色固體;熔點 255～257 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:10.71(s,1H),8.60(s,1H),8.15(d,J=7.2 Hz,1H),8.01～7.88(m,2H).高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C10H6N2O3S+[M+H+]235.017 7,測量值235.015 5.

關于在中小城市開展歷史文化街區(qū)劃定工作的實踐與思考……………………………………………………… 張經(jīng)緯（11-33）

6)3aa 白色固體;熔點 211～212 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:8.43(s,1H),8.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.77(t,J=7.4 Hz,1H),7.62～7.49(m,6H),6.28(s,1H),6.00(d,J=7.2 Hz,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:156.2,146.9,135.3,134.8,131.7,131.7,131.4,131.2,131.1,129.4,129.4,128.7,127.3,126.6,125.7,110.5,75.0,50.3.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C18H12BrN2O3S+[M+H+]416.990 3,測量值416.991 8.

7)3ba 白色固體;熔點 225～230 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:8.33(s,1H),7.79(d,J=8.4 Hz,2H),7.66～7.45(m,6H),6.27(s,1H),5.99(d,J=7.1 Hz,1H),2.50(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:155.0,145.5,136.1,135.3,134.2,133.2,131.7,131.7,131.3,131.2,129.4,129.4,127.3,127.1,125.7,110.7,75.0,50.2,21.5.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C19H15BrN2O3S+[M+H+]431.006 0,測量值431.010 8.

8)3ca 黃色固體;熔點 157～158 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.38(s,1H),7.95(d,J=8.3 Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(q,J=8.6 Hz,4H),7.49(d,J=7.4 Hz,1H),7.43(d,J=8.3 Hz,1H),6.28(s,1H),5.99(d,J=7.3 Hz,1H),2.53(s,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:156.0,147.1,141.3,135.3,134.6,131.7,131.7,131.2,130.4,129.4,129.4,128.7,128.4,126.3,123.8,110.7,75.0,50.2,21.9.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C19H15BrN2O3S+[M+H+]431.006 0,測量值431.007 8.

9)3da 黃色固體;熔點 218～219 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.44(s,1H),8.37(d,J=2.0 Hz,1H),7.87(dd,J=9.0,2.1 Hz,1H),7.82(d,J=8.9 Hz,1H),7.61～7.53(m,5H),6.28(s,1H),6.01(d,J=5.9 Hz,1H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:157.2,145.4,135.4,134.1,134.1,132.4,132.4,131.7,130.9,130.7,129.5,129.5,127.1,127.1 119.3,110.2,75.0,50.3.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C18H12Br2N2O3S+[M+H+]494.900 8,測量值494.902 3.

10)3ea 黃色固體;熔點 214～215 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:8.97(s,1H),8.42(d,J=7.7 Hz,1H),8.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(t,J=8.1 Hz,1H),7.76(d,J=7.2 Hz,1H),7.62～7.49(m,4H),6.36(s,1H),6.08(d,J=7.1 Hz,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:158.7,146.7,145.6,135.5,134.5,131.7,131.7,130.6,130.0,129.5,129.5,124.6,118.1,109.6,99.9,74.9,55.3,50.3.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C18H12BrN2O3S+[M+H+]416.990 3,測量值416.991 3.

11)3ab 黃色固體;熔點 197～201 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.40(s,1H),8.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.76(t,J=7.5 Hz,1H),7.55(t,J=7.4 Hz,1H),7.49～7.39(m,3H),7.25(d,J=7.9 Hz,2H),6.17(s,1H),6.00(d,J=7.2 Hz,1H),2.32(s,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:156.7,146.9,140.2,134.7,131.5,131.1,129.9,129.8,129.0,128.7,127.3,127.3,126.5,125.7,110.9,75.1,55.3,50.8,21.2.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值 C19H15BrN2O3S+[M+H+]431.006 0,測量值431.007 1.

12)3ac 白色固體;熔點 197～198 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:8.40(s,1H),8.03(d,J=8.0 Hz,1H),7.87(d,J=8.3 Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,5.3 Hz,1H),7.58～7.52(m,1H),7.46(dd,J=15.2,8.1 Hz,3H),7.00(d,J=8.8 Hz,2H),6.15(s,1H),5.99(d,J=7.3 Hz,1H),3.78(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ:160.8,156.8, 146.8,134.7,131.5,131.2,131.2,131.1,128.7,127.3,126.5,125.7,125.7,123.6,114.6,111.2,75.1,55.7,49.0.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C19H15BrN2O4S+[M+H+]447.000 9,測量值447.004 1.

14)3ae 黃色固體;熔點 194～198 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.37(s,1H),7.98(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(t,J=8.2 Hz,1H),7.75(dd,J=14.9,7.3 Hz,1H),7.64(d,J=8.4 Hz,2H),7.54(t,J=7.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,2H),6.17(s,1H),5.94(d,J=11.3 Hz,1H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:156.1,146.8,134.9,132.3,132.1,132.0,131.3,131.3,131.2,128.7,127.1,127.1,126.8,125.7,124.1,110.4,75.0,50.4.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C18H12Br2N2O3S+[M+H+]494.900 8,測量值494.901 8.

15)3af 黃色固體;熔點 206～207 ℃;1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.43(s,1H),8.00(d,J=8.1 Hz,1H),7.84(d,J=8.4 Hz,1H),7.77～7.73(m,1H),7.64(d,J=6.5 Hz,1H),7.54(t,J=7.4 Hz,1H),5.25(d,J=6.4 Hz,1H),4.15(d,J=13.2 Hz,1H),4.05(d,J=13.2 Hz,1H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:155.1,147.4,137.5,131.4,128.7,128.6,127.2,126.5,125.8,117.2,73.3,59.7,33.3.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C13H9ClN2OS+[M+H+]277.019 7,測量值277.019 7.

16)3bf 黃色固體;熔點 200～201 ℃;80∶20 dr.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.32(s,1H),7.74(d,J=8.2 Hz,2H),7.60～7.57(m,2H),5.24(d,J=6.3 Hz,1H),4.20(d,J=13.1 Hz,0.26H),4.12(d,J=13.3 Hz,1H),4.04(d,J=13.2 Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:153.8,146.0,136.9,136.0,133.5,128.5,127.3,127.0,125.8,117.3,73.3,55.3,33.3,21.5.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C14H12ClN2OS+[M+H+]291.035 3,測量值291.035 6.

17)3cf 黃色固體;熔點 203～205 ℃;54∶46 dr.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.33(d,J=30.1 Hz,1H),7.82～7.72(m,2H),7.68～7.37(m,2H),5.35(d,J=98.6 Hz,1H),4.19(dd,J=46.6,13.2 Hz,1H),4.08(d,J=13.2 Hz,0.54H),3.98(d,J=13.0 Hz,0.46H),2.50(s,3H).13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:158.8,158.5,150.9,150.8,141.6,141.3,140.7,140.7,138.2,133.3,133.2,132.1,132.0,131.8,130.6,130.5,122.6,122.0,78.1,76.5,64.5,64.4,38.0,37.7,26.2,26.2.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C14H12ClN2OS+[M+H+]291.035 3,測量值291.035 7.

18)3df 黃色固體;熔點 199～201 ℃;78∶22 dr.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.49(s,1H),8.37(d,J=2.1 Hz,1H),7.91(dt,J=8.8,2.2 Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.73(t,J=21.5 Hz,1H),5.30(s,1H),4.34(d,J=13.2 Hz,0.29H),4.22(d,J=13.2 Hz,1H),4.11(d,J=13.2 Hz,1H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:156.1,145.9,136.5,134.3,130.6,129.7,129.4,127.1,119.1,117.0,73.3,59.6,33.4.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C13H8BrClN2OS+[M+H+]354.930 2,測量值354.930 3.

19)3ef 黃色固體;熔點 206～207 ℃;90∶10 dr.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ:8.99(s,1H),8.40(d,J=7.7 Hz,1H),8.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.95(t,J=8.1 Hz,1H),7.87(d,J=6.3 Hz,1H),5.38(d,J=5.2 Hz,1H),4.40(d,J=13.2 Hz,0.12H),4.25(d,J=13.2 Hz,1H),4.14(d,J=13.2 Hz,1H).13C NMR(151 MHz,DMSO)δ:157.8,147.1,145.6,134.4,132.5,131.8,130.1,124.4,118.2,116.9,73.2,59.3,33.3.高分辨質(zhì)譜m/z:計算值C13H8ClN3O3S+[M+H+]322.004 8,測量值322.004 8.

3 結 論

以新型底物2-異硫氰酸酯肉桂醛為起始原料，經(jīng)過一個分子內(nèi)森田-貝利斯-希爾曼反應，高收率地得到了2-巰基-3-喹啉甲醛，隨后與一系列的缺電子烯烴發(fā)生串聯(lián)反應.2-巰基-3-喹啉甲醛與2-溴代硝基烯烴發(fā)生麥克爾/亨利串聯(lián)反應，高收率得到了一系列的喹啉并硫吡喃衍生物，非對映選擇性都大于99∶1.當缺電子烯烴為氯代丙烯腈時，反應活性也很好，但是非對映選擇性有所降低.該方法具有條件溫和、收率高、非對映選擇性好的特點，是一條構造喹啉并硫吡喃的有效方法.同時，實驗所合成的喹啉并硫吡喃衍生物具有多個取代基，如羥基、硝基、腈基、溴或者氯，這些官能團都容易進行修飾，因此，該類化合物在有機合成、醫(yī)藥開發(fā)上具有較好的應用前景.