急性腦梗死是腦血管常見病與多發(fā)病之一，全球范圍內(nèi)發(fā)病人數(shù)逐漸增加，且致死致殘率僅次于心血管疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)相關(guān)研究指出急性腦梗死病人死亡率可達(dá)15%～20%，即使存活殘疾比例亦接近30%[1]。目前醫(yī)學(xué)界對于溶栓時間窗外(發(fā)病時間>4.5 h)急性腦梗死病人推薦早期進(jìn)行抗凝干預(yù)以改善近遠(yuǎn)期療效，以往早期二聯(lián)抗血小板方案給藥后存在總體抗凝和病情改善效果不佳等問題，難以滿足臨床需要[2]。近年來多項研究證實，直接凝血酶抑制劑用于缺血性腦血管疾病治療有助于加快病灶血流再通和微血栓清除速率，促進(jìn)受損神經(jīng)功能恢復(fù)[3]；但其二聯(lián)抗血小板方案聯(lián)用于溶栓時間窗外急性腦梗死病人早期治療是否可增加臨床收益仍存在爭議。本研究探討強(qiáng)化藥物方案對溶栓時間窗外急性腦梗死病人臨床療效、炎癥相關(guān)因子及同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響，為標(biāo)準(zhǔn)抗凝方案制定提供實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年11月—2017年11月收治的溶栓時間窗外急性腦梗死病人共108例，隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合組，每組54例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且顱腦CT或核磁共振(MRI)確認(rèn)梗死灶存在；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分；③發(fā)病至入院時間為6～48 h；④既往無腦血管疾病病史；⑤經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，且病人家屬知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近6個月有腦外傷、消化道出血及外科大手術(shù)史；嚴(yán)重高血壓難以控制；造血系統(tǒng)疾??；意識障礙；全身感染；嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；過敏體質(zhì)；其他重要臟器功能不全。

1.2 治療方法 病人入院后均接受神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)對癥干預(yù)，包括吸氧、降血脂血壓、控制血糖、糾正內(nèi)環(huán)境平衡紊亂及營養(yǎng)支持等對癥干預(yù)；對照組給予阿司匹林+氯吡格雷口服，其中阿司匹林每次100 mg，每日1次，氯吡格雷每次75 mg，每日1次；聯(lián)合組則在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班(澤井制藥株式會社生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20170024)靜脈輸注抗凝，治療前2 d給藥劑量為60 mg/d，在24 h內(nèi)滴注完畢，再更改劑量為每次10 mg，2次/日給藥。兩組療程均為7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 全部病人隨訪6個月。①神經(jīng)功能近遠(yuǎn)期損傷程度評價，采用NIHSS和改良RS量表[5]；②生存質(zhì)量評價采用Bathel指數(shù)評分量表[5]；③腦部動脈血流動力學(xué)指標(biāo)檢測采用Box-4型經(jīng)顱超聲多普勒全自動血流分析儀，包括動脈流速、平均流速及峰流速差；④血液黏稠度檢測采用ABL-300型全自動血液流變學(xué)分析儀，包括全血黏度、紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞聚集指數(shù)；⑤炎癥相關(guān)因子檢測采用AU3800全自動生化分析儀，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)；⑥Hcy水平檢測放射免疫法，試劑盒由廣州申宏生物技術(shù)有限公司提供。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》對臨床療效進(jìn)行評價[4]，分為痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、未改變及惡化或死亡5級。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較

與對照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組NIHSS、改良RS評分及Barthel指數(shù)評分比較 聯(lián)合組治療后NIHSS、改良RS評分及Barthel指數(shù)評分均顯著優(yōu)于對照組及本組治療前(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組NIHSS、改良RS評分及Barthel指數(shù)評分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組腦部血流動力學(xué)指標(biāo)水平 聯(lián)合組治療后腦部血流動力學(xué)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組及本組治療前(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組腦部血流動力學(xué)指標(biāo)水平比較(±s) cm/s

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組血液黏稠度指標(biāo)水平比較 聯(lián)合組治療后血液黏稠度指標(biāo)水平均顯著低于對照組及本組治療前(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血液黏稠度指標(biāo)水平比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子和Hcy水平比較 聯(lián)合組治療后炎癥相關(guān)因子和Hcy水平均顯著低于對照組及本組治療前(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子和Hcy水平比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

急性腦梗死發(fā)病機(jī)制目前醫(yī)學(xué)界仍未徹底闡明，大量實驗及臨床報道提示，動脈血栓大量形成及延長擴(kuò)大在其病情進(jìn)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[6]。國內(nèi)外相關(guān)診療指南推薦溶栓作為急性腦梗死病人治療首選方案，但流行病學(xué)報道顯示，僅30%病人可在溶栓時間窗內(nèi)入院接受治療；而對于失去溶栓最佳時機(jī)病人早期積極有效抗凝干預(yù)的重要性越來越受到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可[7-8]。

阿司匹林+氯吡格雷在急性腦梗死一級及二級預(yù)防中效果已被認(rèn)可，但部分病人仍因繼發(fā)感染、低灌注、腦水腫及血栓延展等問題導(dǎo)致病情持續(xù)進(jìn)展，嚴(yán)重影響近遠(yuǎn)期預(yù)后改善[9]。大量實驗研究證實，早期抗凝藥物應(yīng)用可有效抑制血管破損處組織因子激活，避免血栓延長和相關(guān)不良事件再發(fā)[10]；但普通肝素應(yīng)用易導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險上升，相關(guān)指南并未推薦，而低分子肝素盡管抗凝效果良好，但國外大型臨床研究已證實病人致死致殘率未見明顯降低[11]。阿加曲班是一類小分子直接凝血酶抑制劑，作為精氨酸衍生物類，其較肝素類抗凝藥物起效更快、出血風(fēng)險更低；其主要抗凝機(jī)制為選擇性結(jié)合凝血酶催化活性位點，直接對其活性進(jìn)行可逆性抑制[12]。相關(guān)動物實驗研究提示，腦梗死模型動物微血管血栓形成與凝血酶介導(dǎo)血管源性損傷關(guān)系密切，而阿加曲班可有效減輕此類血管損傷，降低微血栓形成量，即使發(fā)病時間超過24 h亦可增加臨床受益，降低梗死再發(fā)風(fēng)險和死亡率[13]；理論上阿加曲班聯(lián)合阿司匹林可對白色和紅色血栓形成及延長發(fā)揮協(xié)同抑制效應(yīng)，有助于預(yù)防血栓性不良事件發(fā)生，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展[14]。

本研究中，聯(lián)合組臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組治療后NIHSS、改良RS評分、Barthel指數(shù)評分、血流動力學(xué)指標(biāo)、血液黏稠度水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明阿加曲班輔助抗凝治療溶栓時間窗外急性腦梗死病人有助于改善神經(jīng)細(xì)胞功能，避免嚴(yán)重傷殘出現(xiàn)及改善腦動脈血流灌注；同時聯(lián)合組治療后炎癥相關(guān)因子和Hcy水平均顯著低于對照組及本組治療前(P<0.05)，顯示聯(lián)合藥物抗凝方案早期治療溶栓時間窗外急性腦梗死病人可有效降低病灶炎癥反應(yīng)水平，抑制 Hcy合成釋放，而這一優(yōu)勢可能是二聯(lián)抗凝方案療效更佳重要機(jī)制所在；Hcy屬于蛋氨酸中間代謝產(chǎn)物，其水平與機(jī)體凝血活性、血小板黏附聚集速率呈明顯正相關(guān)，同時亦是預(yù)測病人遠(yuǎn)期預(yù)后敏感指標(biāo)之一[15]。已有臨床研究提示，阿加曲班對于凝血酶活性抑制可影響蛋氨酸代謝和Hcy合成緩解，降低腦血管炎癥反應(yīng)水平和血液黏稠度，具有加快受損血管內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)，并有助于調(diào)節(jié)纖溶-凝血系統(tǒng)活性的作用[16]。

綜上所述，強(qiáng)化藥物方案用于溶栓時間窗外急性腦梗死病人治療能夠保護(hù)受損神經(jīng)功能，降低總體殘疾程度，增加腦部血流灌注量，并有助于下調(diào)炎癥相關(guān)因子和Hcy水平。