【簡評】

PRODIGE 24-ACCORD研究應該說是2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上胰腺癌領域最吸引眼球的口頭報告。該研究旨在比較改良的FOLFIRINOX三藥方案對照單藥吉西他濱在胰腺癌輔助治療中的效果，令人振奮的不僅在于主要終點無疾病生存期（disease-free survival，DFS）接近1倍的提高（21.6個月vs12.8個月），也在于所有研究者更為看重的次要終點之一總生存期（overall survival，OS）的大幅度提高（54.4個月vs35.0個月）。

該研究是胰腺癌領域首項OS超過50個月的研究，也是胰腺癌研究領域OS最長的研究。它夯實了改良的FOLFIRINOX三藥方案在胰腺癌治療中的堅實地位，也無愧于N Engl J Med點評之“胰腺癌的一線希望”。然而興奮之余，仍有以下問題需要我們冷靜思考：

⑴橫向比較CON-001、ESPAC04、JASPAC01和PRODIGE 24-ACCORD等多項胰腺癌輔助治療的研究，可以看出無論對照組和治療組如何設置，各研究中吉西他濱單藥組的DFS或無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）穩(wěn)定在11～13個月，由此間接證實了PRODIGE 24-ACCORD研究具有相當?shù)拇硇?；而不同的是，PRODIGE 24-ACCORD研究中，兩組的OS均較以往研究有了明顯的延長，特別是吉西他濱單藥組的OS達到了空前新高，可想而知，OS的延長主要得益于進展后一線治療方案的進步。如吉西他濱組75.8%的患者復發(fā)或轉移后應用了FOLFIRINOX方案，而三藥組復發(fā)或轉移后也有白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案選擇；那么，改良的三藥方案的優(yōu)勢究竟是在于輔助治療還是晚期的一線治療，三藥組OS的延長是得益于晚期一線治療還是輔助治療，都是值得思考和進一步探究的問題。

⑵在本項研究報道之前，日本的JASPAC01是最為矚目的胰腺癌輔助治療的研究，術后僅應用S-1（替吉奧）單藥就獲得了不劣于甚至優(yōu)于吉西他濱單藥的OS數(shù)據(jù)，且兩組的不良反應相似；而本項研究中，盡管三藥方案較吉西他濱無論DFS還是OS都有了大幅的提高，但相應的骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉及黏膜炎等多項不良反應的發(fā)生率均顯著增加。那么在臨床實踐中，一個是單藥口服不良反應較輕、依從性較好的輔助治療方案，另一個是三藥靜脈輸注且不良反應的發(fā)生率較高，DFS或RFS相似，但OS有一定優(yōu)勢的方案，又該如何選擇？試想，在亞洲人群中，S-1單藥對照改良的FOLFIRNOX輔助治療胰腺癌術后患者的臨床研究又會是怎樣的結果？

⑶胰腺癌的治療盡管有了一線曙光，但與其他瘤譜的靶向及免疫治療時代仍有很遙遠的距離，畢竟我們還停留在化療時代。正如Kindler教授對該研究的點評中所說，是否術后給予6個月的輔助化療就是適合的治療順序？是否術前給予改良的三藥方案能夠進一步提高生存率？三藥方案是否可降低切緣陽性者的局部復發(fā)率？放療在這類患者圍手術期治療中的地位又是如何？胰腺癌的化療時代仍有很多臨床問題需要進一步的前瞻性臨床研究來回答，期待中國學者能為胰腺癌的治療提供更多的證據(jù)。

本期分享的是2018年12月在N Engl J Med上發(fā)表的PRODIGE 24-ACCORD研究，旨在比較改良FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX，即伊立替康+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）和吉西他濱單藥方案在胰腺癌輔助治療中的療效和安全性[1]。

1 研究背景

胰腺癌被稱為“癌中之王”。雖然胰腺癌并不是最常見的惡性腫瘤，全球每年發(fā)病人數(shù)約46萬，發(fā)病率為4.8/10萬，發(fā)病率在各類惡性腫瘤中排第15位。但是每年死亡人數(shù)約43萬，死亡率為4.4/10萬，幾乎和發(fā)病率相當，在各類腫瘤死亡率排名中上升至第9位[2]。全球大部分國家的胰腺癌5年生存率不足10%[3]，出診時能夠手術切除的患者只占20%。術后無輔助化療的患者中位復發(fā)時間為6個月，即使接受輔助治療后大部分患者的總生存期（overall survival，OS）仍短于3年。

對于胰腺癌的治療，手術切除是潛在根治胰腺癌的唯一手段。根據(jù)是否手術切除可以將胰腺癌大致分為可切除、臨界可切除和不可切除幾類。對于臨界可切除和不可切除的胰腺癌患者以化療為主，盡可能爭取手術切除的機會?？汕谐囊认侔┗颊呤走x手術治療，而輔助化療或輔助放化療是術后治療必不可少的一部分（圖1）。

圖1 胰腺癌治療框架Fig.1 Treatment framework of pancreatic cancer

回顧胰腺癌輔助治療研究的變遷：2001年ESPAC-1是胰腺癌輔助治療的研究，采用氟尿嘧啶單藥輔助化療對比單純手術治療，結果顯示，OS和5年生存率有明顯獲益[4]；2007年CONKO-001研究結果顯示，吉西他濱單藥輔助化療對比單純手術OS和無病生存期（disease-free survival，DFS）也有明顯的延長[5]。之后的研究對比氟尿嘧啶單藥和吉西他濱單藥的效果差異。RTOG 9704和ESPAC3結果顯示，提示氟尿嘧啶單藥和吉西他濱單藥的效果不分伯仲[6-7]。2016年日本發(fā)表的JASPAC1研究，在胰腺癌輔助治療中對比吉西他濱與替吉奧（氟尿嘧啶類口服衍生物）的療效，結論是替吉奧明顯優(yōu)于吉西他濱，中位OS分別為46.5和25.5個月，存在明顯獲益[8]。但是該研究結果爭議很大，且替吉奧在西方并未被廣泛推廣，因此替吉奧并不被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）等指南推薦（圖2）。

因此，目前的指南推薦基本仍以吉西他濱單藥和氟尿嘧啶單藥作為輔助化療的基石。隨著其他研究的推進，研究者也在尋找有效率更高的輔助治療方案，包括免疫治療、聯(lián)合化療和靶向治療。免疫治療基本在晚期胰腺癌一、二線的研究中均宣告失敗，靶向治療厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱單藥化療的方案在不可切除胰腺癌的臨床研究中，獲得了0.3個月的生存期獲益（P=0.038）[9]，這是很典型的差異有統(tǒng)計學意義而并沒有實際臨床意義的研究。厄洛替尼在CONKO 005研究中也被推至輔助治療中，不出意外，這是個陰性的結果[10]。

在聯(lián)合化療當中，ESPAC4研究結果顯示，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱對比吉西他濱單藥，取得了3個月的臨床OS獲益[11]。雖然這個結果作為Ⅰ類證據(jù)寫入了NCCN胰腺癌指南的輔助治療方案選擇，但并沒有撼動吉西他濱單藥和氟尿嘧啶單藥在胰腺癌輔助治療中的地位[12]。

圖2 胰腺癌輔助治療研究變遷Fig.2 Transition of pancreatic cancer adjuvant treatment

能否借鑒晚期胰腺癌的化療方案呢？晚期胰腺癌中非常有名的PRODIGE研究和MPACT研究，分別關于FOLFIRINOX方案對比吉西他濱單藥[13]和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇對比吉西他濱單藥[14]，這兩項研究都獲得了顯著性差異的結果。FOLFIRINOX方案及吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇方案都成為晚期胰腺癌的一線治療。既然在晚期胰腺癌當中有顯著效果，這樣的聯(lián)合化療方案是否能推至輔助治療中？該研究探討的是改良和FOLFIRINOX方案對比吉西他濱單藥在胰腺癌輔助治療中的療效和安全性。

2 研究設計

該研究是研究者發(fā)起的多中心、隨機對照、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，優(yōu)效性設計涉及到法國和加拿大的77個中心。隨機化是采用獨立的基于網(wǎng)絡的中央隨機化系統(tǒng)，采用1∶1設計；分層因素包括了不同中心、切除狀態(tài)（R0或R1）、是否有淋巴結轉移（pN0或pN1），對無淋巴結轉移的患者還進一步區(qū)分淋巴結檢查數(shù)是否≥12。主要研究終點為DFS；次要研究終點包括OS、腫瘤特異生存、無轉移生存率和不良反應。不良反應的標準參照美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）發(fā)布的常見不良反應術語評定標準（common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0版本。

該研究如果按照方案中的標準入組3年、觀察3年總共6年的參數(shù)計算，預計3年DFS從17%提高至27%，危險比（hazard ratio，HR）估計為0.74，需要事件數(shù)346例，樣本量是390例。而方案中計算的事件數(shù)相仿，為342例，但是考慮到失訪等因素，樣本量最終被設定為490例。

該研究的入排標準中，只納入胰腺導管癌患者，排除了R2切除的患者，本研究將入組的患者年齡放寬到了79歲，納入年齡是18～79歲。入組標準里還包括了術前未接受過放化療、需要在術后3～12周接受放化療的患者，排除了CA19-9＞180 U/mL的、有轉移的或有既往癌癥史的患者。考慮到新方案在血液學、周圍神經(jīng)和消化系統(tǒng)上的毒性強，血液學、肝腎功能要求患者達標，排除存在神經(jīng)病變、結直腸閉塞、嚴重腹瀉及果糖不耐受的患者。

該研究是一種毒性更大的聯(lián)合治療方案對比常規(guī)治療在胰腺癌輔助治療中的嘗試，因此對于藥物不良反應的監(jiān)測非常關鍵。研究過程中是否需要調整劑量？萬一出現(xiàn)了嚴重的不良反應是否該繼續(xù)試驗？該研究對30例患者先進行2個周期的治療（伊立替康初始劑量采用180 mg/m2），如果3～4級腹瀉發(fā)生率不超過5%，可以維持180 mg/m2，否則需要降低劑量至150 mg/m2。而對于嚴重不良反應的監(jiān)測，雖然多階段設計和成組序貫設計已被廣泛用于各類試驗確定終止原則，但是都依賴于入組固定數(shù)量患者之后進行的期中分析。由于嚴重不良反應可能發(fā)生在早期階段，在入組固定數(shù)量患者后再進行期中分析在倫理上實際是存在問題的[15]。因此需要進行連續(xù)監(jiān)測，包括了α消耗法、Pocock法和O’Brien-Fleming法二項式概率界值法[16]。本研究在終止規(guī)則參數(shù)取α=10%，r=4。如果出現(xiàn)了2例因不良反應導致的死亡，并且出現(xiàn)在前9例入組的患者中，那么應立即終止試驗，以此類推（表1）。

表1 PRODIGE 24-ACCORD研究因嚴重不良反應終止規(guī)則Tab.1 PRODIGE 24-ACCORD research termination rules based on toxic deaths(n)

治療方案中，吉西他濱單藥組采用吉西他濱1 000 mg/m2；聯(lián)合化療組采用奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、氟尿嘧啶2.4 g/m2的方案。兩組均治療24周，之后的隨訪為2年內(nèi)每3個月進行腫瘤和CA19-9的評估，2年之后每6個月進行腫瘤和CA19-9的評估（圖3）。

圖3 治療和隨訪流程Fig.3 Treatment and follow-up procedures

本研究中設置了1次期中分析：當發(fā)生1/3事件數(shù)（即113個事件時）進行期中分析。根據(jù)O’Brien-Fleming法設計的規(guī)則，終止試驗條件被設為有效終止（P≤0.000）、無效終止（P≥0.970）。預計開始入組后約2年時（300例入組時）進行。本研究的分析數(shù)據(jù)集當中，療效相關結局評價使用意向性治療（intention-totreatment，ITT）集。ITT集是基于想要接受治療的受試者（即計劃好的治療進程），而不是基于實際給與的治療措施為基礎進行評價，在優(yōu)效性設計的研究中結果通常比較保守。而符合方案（per protocol，PP）集僅對完成執(zhí)行研究方案的受試者進行分析，剔除了中途退出者，通常會夸大兩組間的差異，因此本研究未使用。本研究對于安全性相關結果使用安全集的患者人群，安全集指至少接受1次治療，且有安全性指標記錄的實際數(shù)據(jù)，不良反應發(fā)生率以安全集病例為分母。

3 研究結果

該研究最終納入分析ITT集的兩組分別為247和246例患者，安全集分別為238和243例（圖4）[1]。在ITT人群中，兩組的基線情況基本均衡。主要研究終點DFS為21.6個月vs12.8個月（HR=0.58，95% CI：0.46～0.73）。次要研究終點OS為54.4個月vs35.0個月（HR=0.64，95%CI：0.48～0.86），無轉移生存時間和腫瘤特異性生存時間差異均有統(tǒng)計學意義（圖5）[1]。因此主要研究終點和次要研究終點都達到了統(tǒng)計學上的顯著性要求。

圖4 患者的隨機化和治療情況Fig.4 Randomization and treatment of the patients

圖5 mFOLFIRINOX與吉西他濱組DFS率、OS率、無轉移生存率及腫瘤特異性生存率Fig.5 Comparison of DFS,OS,metastasis-free survival and cancer-specific survival between mFOLFIRINOX and gemcitabine groups

分層分析研究結果顯示，mFOLFIRINOX方案在T3或T4，N+或R1切緣等不良預后因素亞組中仍有獲益。但是在分化程度差、上靜脈切除及CA19-9＞90 U/mL這3個不良預后的亞組中，差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于這3個亞組的患者數(shù)比較少導致可信限過寬進而未顯示出統(tǒng)計學意義（圖6）[1]。

較好的療效是以較重的不良反應為代價的。對比吉西他濱單藥方案3/4級不良反應的發(fā)生率為54.9%，mFOLFIRINOX方案的發(fā)生率為75.9%，顯著高于吉西他濱單藥方案。主要的不良反應除了血液學相關的不良反應外，非血液學相關的不良反應有腹瀉、肝功能異常、乏力、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹痛及黏膜炎；在血液學毒性中，除了血小板減低這一不良反應發(fā)生率是吉西他濱組比mFOLFIRINOX組有所升高，其他的不良反應發(fā)生率都是mFOLFIRINOX組明顯升高；兩組3/4級中性粒細胞減少事件發(fā)生率相似（28.4%vs26.0%），但是mFOLFIRINOX組的預防性使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）的患者比例明顯升高（62.2%vs3.7%）。伊立替康特異性的腹瀉也存在明顯差異，即使mFOLFIRINOX組已經(jīng)將伊立替康的劑量降至150 mg/m2，3/4級腹瀉發(fā)生率也有18.6%，而吉西他濱組只有3.7%（表2）[1]。

該研究也對預后的影響因素進行了單因素和多因素的分析。單因素分析結果顯示，治療方案、腫瘤分級、淋巴結狀態(tài)、分期、切緣是否陽性及門靜脈的切除是對預后有影響的。研究者采用逐步回歸的方法得出，治療、腫瘤的分級及門靜脈切除是3個獨立的預后因素（表3）。

4 討論與思考

該研究結果顯示，mFOLFIRINOX組有明顯的生存獲益。那本研究中吉西他濱組的療效和既往研究中吉西他濱的療效是否存在差異？該研究中，吉西他濱組中位DFS（12.8個月）與其他既往研究結果（11.0～13.0個月）類似，但中位OS在吉西他濱組（35個月）明顯長于既往研究（20～26個月，表4）?？赡苁且驗榧魉麨I組75.8%的患者在復發(fā)后使用了FOLFIRINOX方案，由于FOLFIRINOX方案在晚期胰腺癌中的獲益優(yōu)勢明顯，這一批患者的OS相比既往研究有了很大提升（表5）。

圖6 治療獲益的影響因素Fig.6 Factors influencing treatment benefit

表2 治療期間的不良反應Tab.2 Adverse events during treatment＊[n (%)]

表3 DFS影響因素多因素分析結果Tab.3 Multivariate analysis of prognostic factors for DFS

表4 吉西他濱組用藥在不同研究中的DFS與OSTab.4 DFS and OS of gemcitabine group in different studies

表5 PRODIGE 24-ACCORD研究胰腺癌患者復發(fā)后治療方案Tab.5 Treatments after relapse of pancreatic cancer in PRODIGE 24-ACCORD research＊[n (%)]

改良方案的不良反應分析：mFOLFIRINOX方案的不良反應發(fā)生率較吉西他濱單藥組明顯增加，但研究者認為在可控范圍內(nèi)。有趣的是，該研究將受試者的年齡上限提高到79歲，結果顯示，不良反應發(fā)生率在＜70歲組和≥70歲組之間差異無統(tǒng)計學意義。mFOLFIRINOX方案的應用主要應該基于患者的體力狀況評分及合并癥，而不應該僅基于年齡分組[17]。因此即使對老年患者，如果體力狀況較好并且合并癥較少，也可以嘗試使用mFOLFIRINOX方案。

另外，ｍFOLFIRINOX方案和標準的FOLFIRINOX方案之間的對比，背景里提到轉移性胰腺癌的PRODIGE研究中應用的是標準劑量，PRODIGE研究和該研究雖是同一個研究中心發(fā)起的，但該研究使用的劑量是改良劑量。在亞組分析中也提到，改良方案和標準方案生存獲益相似，但不良反應發(fā)生率有非常明顯的下降，體現(xiàn)在3/4度中性粒細胞減少的病例明顯下降（PRODIGE為46%，本研究為28%），并且伊立替康相關腹瀉明顯減少。伊立替康相關腹瀉與劑量、術中清掃淋巴結數(shù)量及人種明顯相關。

由于不良反應，兩組人群中能夠完成所有周期的患者，mFOLFIRINOX組為66.4%，低于吉西他濱組的79.0%。另外，在劑量強度方面，大于0.7的mFOLFIRINOX組不到50%的患者，而吉西他濱組可以達到90%以上。提示mFOLFIRINOX較嚴重的不良反應是患者無法完全依從方案的重要原因（表6）。

表6 安全集患者治療暴露情況Tab.6 Treatment exposure in the safety population[n (%)]

該研究并未完成所有的DFS事件數(shù)，在DFS成熟度91.8%時應倫理委員會推薦提前報道數(shù)據(jù)，其OS數(shù)據(jù)仍不成熟，61%的患者分析時仍存活。中位隨訪時間為33.6個月，過長時間的隨訪結果可能不夠穩(wěn)定可靠。有待數(shù)據(jù)成熟后進一步分析結果。

前面我們也提到過研究終點的選擇，DFS是否能更好地代表OS？從本研究來看，OS和DFS的獲益方向是一致且穩(wěn)健的。OS結果與后線治療效果有關系，通常DFS在效應上比OS顯著，但是該研究由于DFS的獲益非常顯著，預計OS的獲益也會較為明顯。

本研究有一部分是探索預后影響因素。先列出單因素分析，選出P＜0.200的因素，通過逐步回歸篩選，可作為探索性結果，但是不應機械采用篩選結果，應結合先驗知識綜合建模。

5 總結

作為研究者發(fā)起的臨床試驗，試驗設計較為完善。mFOLFIRINOX方案對比吉西他濱單藥在DFS上有顯著獲益，中位DFS分別為21.6個月和12.8個月（P＜0.001，HR=0.58）；盡管OS數(shù)據(jù)成熟度較低，但是總體來看還是有顯著獲益的，中位OS分別為54.4和35.0個月（P=0.003，HR=0.64）。由于DFS獲益明顯，預計OS數(shù)據(jù)成熟后仍有顯著獲益。療效好的代價是不良反應發(fā)生率高，3/4級不良反應發(fā)生率分別為75.9%和52.9%，尤其在腹瀉和周圍神經(jīng)毒性方面，該方案是以不良反應換療效的方案。mFOLFIRINOX方案的不良反應在＜70歲組和≥70歲組差異無統(tǒng)計學意義，提示體力狀況較好并且合并癥較少的70歲以上患者亦可以嘗試使用mFOLFIRINOX方案。180和150 mg/m2的伊立替康劑量對DFS結果無顯著影響。多因素分析顯示，不同治療方案、腫瘤分級及門靜脈切除是影響DFS的3個獨立因素，但是該結果為探索性分析的結果，看待時仍需謹慎。