孫煥，陳曉偉，周義博，盛典，李正輝，劉吉開*

(1中南民族大學(xué) 藥學(xué)院，武漢430074；2 中南民族大學(xué) 民族藥學(xué)國家級實驗教學(xué)示范中心，武漢430074)

含氟有機(jī)化合物是一類非常重要的化合物，在醫(yī)藥、材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用[1].統(tǒng)計結(jié)果顯示：在醫(yī)藥領(lǐng)域，20%～25%的藥物分子中至少含有一個氟原子，而在作物保護(hù)領(lǐng)域，這一比例更是高達(dá)35%[2](見圖1).

圖1 含氟藥物分子舉例Fig.1 Selected drug molecules containing fluorine

氟原子的引入，可誘導(dǎo)化合物的物理化學(xué)和生物特性，如生物活性、新陳代謝穩(wěn)定性和藥物動力學(xué)的特性發(fā)生顯著改變[3].但自然界中的含氟天然產(chǎn)物屈指可數(shù)，實現(xiàn)含氟有機(jī)化合物的高效合成，是有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點和難點之一.

含氟化合物的合成通常通過對有機(jī)化合物進(jìn)行氟化或氟烷基化實現(xiàn)[4].其中，氟烷基化主要依賴各種氟烷基化試劑通過親核反應(yīng)、親電反應(yīng)和自由基反應(yīng)實現(xiàn).近年來，可見光促進(jìn)的氟烷基化反應(yīng)因其在單電子氧化還原電勢方面的優(yōu)勢和反應(yīng)條件溫和、底物普適性廣等特點受到了有機(jī)合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注[5].Umemoto試劑、Togni試劑、Langlois試劑、氟烷基鹵化物、氟烷基磺酰氯、氟烷基膦鹽、氟烷基亞砜亞胺、氟烷基砜試劑等先后被報道可作為氟烷基自由基前體實現(xiàn)向有機(jī)分子中高效引入氟烷基[6].

喹啉是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，其廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子及農(nóng)業(yè)化學(xué)品當(dāng)中，在藥物發(fā)現(xiàn)、材料科學(xué)、催化等領(lǐng)域扮演著重要角色[7](見圖2).此外，喹啉類化合物可作為熒光探針用于陽離子(如Fe3+和Zn2+)的檢測和細(xì)胞熒光成像當(dāng)中[8,9].近年來，氨基喹啉類化合物作為一種經(jīng)典的雙齒配體用于惰性碳?xì)滏I活化的導(dǎo)向基團(tuán)[10].基于喹啉類化合物的廣泛應(yīng)用，合成喹啉類化合物衍生物具有重要的研究價值.

圖2 喹啉類活性分子舉例Fig.2 Selected active molecules containing quinoline skeleton

前期，喹啉類化合物的選擇性官能團(tuán)化通常局限于喹啉的2位、3位、4位和8位[11]，而對5位的直接官能團(tuán)化較為少見.自2013年Stahl課題組首次報道了喹啉5-位選擇性氯化反應(yīng)以來[12]，5-位選擇性鹵代、硝基化、重氮化、烷基化等反應(yīng)先后豐富了喹啉類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性.吉林大學(xué)李繼貞課題組[13]和本課題組[14]先后報道了硫酸鎳或醋酸銅催化下以NFSI或Selectfluor為氟化試劑實現(xiàn)喹啉5-位選擇性氟化的實例.針對5-位氟烷基的選擇性引入，以碘化亞酮為催化劑、Togni試劑或三氟亞甲磺酸鈉為氟烷基化試劑可實現(xiàn)喹啉5-位的選擇性三氟甲基化[15,16].除使用過渡金屬催化策略外，以高碘試劑為氧化劑、氟烷基硅試劑為氟烷基化試劑同樣可在溫和條件下實現(xiàn)5-位全氟烷基化[17].可見光作為清潔、廉價、可再生資源能促進(jìn)喹啉5-位或8-位的全氟烷基化[18].本文在前人研究的基礎(chǔ)上，以Umemoto試劑為三氟甲基自由基前體，在可見光促進(jìn)下實現(xiàn)對8-氨基喹啉類化合物5-位的選擇性三氟甲基化反應(yīng)(見圖3).該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率較高、底物普適性較廣等優(yōu)勢.

圖3 喹啉5-位選擇性氟烷基化Fig.3 5-position-selective fluoroalkylation of quinoline

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

8-氨基喹啉、Umemoto試劑(麥克林)；Ru(bpy)3Cl2· 6H2O(Adamas)，未經(jīng)任何純化處理直接使用；試劑盒溶劑純化參照Purification of Laboratory Chemicals(W.L.F. Armarego, Christina Li Lin Chai, Elsevier Inc. 2009)；薄層硅膠板采用GF254(60-F250, 0.2 mm, 青島海洋化工廠)，用UV(波長254 nm)顯色；快速柱層析用青島海洋硅膠60(200～300 mesh ASTM)，以乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑.

1H NMR和13C NMR采用Bruker Advance-600(1H:600 MHz，13C:150 MHz)核磁共振儀測定，用CDCl3為溶劑；19F NMR采用Bruker Advance-600(19F:565 MHz)測定，以CDCl3為溶劑；高分辨質(zhì)譜由中南民族大學(xué)藥學(xué)院分析測試中心完成，使用ESI為離子源.

1.2 8-氨基喹啉5位三氟甲基化產(chǎn)物的合成

稱取8-氨基喹啉衍生物(0.1 mmol)、Ru(bpy)3Cl2· 6H2O(0.001 mmol, 1%摩爾比)、Umemoto試劑(0.12 mmol, 1.2 equiv.)、硫酸鎂(50 mg)于干燥反應(yīng)管中，加入1 mL溶劑后封口.藍(lán)光LED燈(12 W)照射下室溫攪拌24 h.反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸濃縮，并通過柱層析分離[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1]，得三氟甲基化產(chǎn)物.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以8-氨基喹啉衍生物1a為模板底物，以Umemoto為三氟甲基化試劑，Ru(bpy)3Cl2· 6H2O(1 mol%)為催化劑，從添加劑、溶劑等角度對反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)向反應(yīng)體系中加入硫酸鎂作為添加劑時可促進(jìn)三氟甲基化產(chǎn)物的生成，通過對反應(yīng)溶劑的篩選發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在乙醚中展現(xiàn)出最佳的反應(yīng)效率.

表1 光氧化還原催化喹啉5-位選擇性三氟甲基化反應(yīng)條件優(yōu)化Tab.1 Optimization of reaction conditions for visible light-induced C-5 trifluoromethylation of 8-aminoquinoline 1a

注：反應(yīng)條件:1a(0.1 mmol), Umemoto reagent2(0.12 mmol, 1.2 equiv.), Ru(bpy)3Cl2· 6H2O(0.001 mmol, 1%摩爾比)溶于 1.0 mL溶劑中，室溫、空氣氛圍下經(jīng)12 W 藍(lán)光-LED照射；*分離產(chǎn)率

2.2 底物普適性考察

在優(yōu)化后的反應(yīng)條件下，對該反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行考察.由表2可見，該反應(yīng)表現(xiàn)出良好的底物普適性，丙酰基、乙?；〈孜锟煞謩e以67%和38%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物.對于苯環(huán)取代的底物而言，對苯環(huán)上所含取代基的電性、位置進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)相較于含拉電子基團(tuán)(如4-硝基)的底物而言，含給電子基團(tuán)(如4-甲氧基)的底物反應(yīng)活性更好，產(chǎn)率較高.此外，除對位取代外，苯環(huán)的鄰位、間位均可允許取代基團(tuán)的存在，不會對反應(yīng)產(chǎn)生較大干擾.另一方面，鹵素取代基(如溴、氯)在三氟甲基化反應(yīng)條件下也可得到很好的兼容，未見副產(chǎn)物的生成.

N-(5-(Trifluoromethyl)quinolin-8-yl)propionamide(3a):67%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.01(s,1H),8.88(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.81(d,J=8.2 Hz,1H),8.51(dt,J=8.7,1.7 Hz,1H),7.91(d,J=8.2 Hz,1H),7.60(dd,J=8.6,4.2 Hz,1H),2.64(q,J= 7.6 Hz,2H),1.35(t,J=7.6 Hz,3H).13C NMR(150 MHz,Chloroform-d)δ172.87,148.55,138.12,138.04,133.24(q,J=2.2 Hz),126.66(q,J=5.8 Hz),125.17(q,J=272 Hz),124.26,122.80,119.46(q,J=31.0 Hz),114.01,31.31,9.59.19F NMR(565 MHz,Chloroform-d)δ-58.70.HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H12F3N2O [M+H]+:269.0902; found:269.0896.

表2 光氧化還原催化喹啉5-位選擇性三氟甲基化反應(yīng)底物普適性考察Tab.2 Substrate scope for visible light-induced C-5 trifluoromethylation of 8-amimoquinoliens

N-(5-(Trifluoromethyl)quinolin-8-yl)acetamide(3b):38%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ9.99(s,1H),8.89(dd,J=4.2,1.5 Hz,1H),8.79(d,J=8.2 Hz,1H),8.51(dt,J=8.6,1.7 Hz,1H),7.91(d,J=8.2 Hz,1H),7.61(dd,J=8.6,4.2 Hz,1H),2.39(s,3H).13C NMR(150 MHz,Chloroform-d)δ169.13,148.53,137.99,137.94,133.22(q,J=2.2 Hz),126.62(q,J=6.2 Hz),125.11(q,J=272 Hz),124.21,122.80,119.58(q,J=31.0 Hz),114.02,25.23.19F NMR(565 MHz,Chloroform-d)δ-58.72. HRMS(ESI):m/zcalcd for C12H10F3N2O [M+H]+:255.0745; found:255.0739.

N-(5-(Trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3c):43%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.95(s,1H),8.98(d,J=8.2 Hz,1H),8.95(dd,J=4.1,1.6 Hz,1H),8.55(dt,J=8.7,1.7 Hz,1H),8.08～8.09(m,2H),7.98(d,J=8.2 Hz,1H),7.68～7.61(m,2H),7.61～7.57(m,2H). HRMS(ESI):m/zcalcd for C17H12F3N2O [M+H]+:317.0902; found:317.0895.

4-Methoxy-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3d):37%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.88(s,1H),8.96～8.94(m,2H),8.54(dt,J=8.8,1.7 Hz,1H),8.08(d,J=8.5 Hz,2H),7.98(d,J=8.2 Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,4.2 Hz,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,2H),3.92(s,3H). HRMS(ESI):m/zcalcd for C18H14F3N2O2[M+H]+:347.1007; found:347.1000.

3-Chloro-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3e):34%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.89(s,1H),8.96～8.93(m,2H),8.55(dt,J=8.6,1.7 Hz,1H),8.07(t,J=1.9 Hz,1H),7.99～7.95(m,2H),7.65(dd,J=8.6,4.2 Hz,1H),7.59～7.57(m,1H),7.53～7.51(m,1H).

2-Chloro-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3f):18%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.72(s,1H),8.98(d,J=8.2 Hz,1H),8.89(dd,J=4.1,1.6 Hz,1H),8.54(d,J=8.6 Hz,1H),7.99(d,J=8.2 Hz,1H),7.84(d,J=7.5 Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,4.2 Hz,1H),7.53(m,1H),7.49～7.47(m,1H),7.45～7.43(m,1H).

3-Methyl-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3g):24%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.90(s,1H),8.98～8.95(m,2H),8.54(dt,J=8.7,1.9 Hz,1H),7.89～7.87(m,2H),7.64(dd,J=8.6,4.2 Hz,1H),7.47～7.42(m,2H),2.50(s,3H).

2-Methyl-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3h):25%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.42(s,1H),8.98(d,J=8.2 Hz,1H),8.87(dd,J=4.2,1.6 Hz,1H),8.54(dt,J=8.6,1.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.2 Hz,1H),7.70(d,J=7.6,1H),7.61(dd,J=8.6,4.1 Hz,1H),7.45～7.42(m,1H),7.36～7.34(m,2H),2.62(s,3H).

4-Bromo-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3i):23%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ10.91(s,1H),8.95～8.94(m,2H),8.56(d,J=8.6 Hz,1H),7.99～7.96(m,3H),7.72(d,J=8.0 Hz,2H),7.66(dd,J= 8.7,4.2 Hz,1H).

4-Nitro-N-(5-(trifluoromethyl)quinolin-8-yl)benzamide(3j):<10%產(chǎn)率,白色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ11.02(s,1H),8.97-8.95(m,2H),8.58(d,J=8.7 Hz,1H),8.44(d,J=8.5 Hz,2H),8.26(d,J=8.4 Hz,2H),8.01(d,J=8.2 Hz,1H),7.68(dd,J=8.7,4.2 Hz,1H).

對未用?；Ｗo(hù)的8-氨基喹啉1k而言，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下也可以18%產(chǎn)率生成三氟甲基化產(chǎn)物(見圖4).

圖4 8-氨基喹啉5-位三氟甲基化Fig.4 C-5 trifluoromethylation of 8-aminoquinoline

5-(trifluoromethyl)quinolin-8-amine(3k):18%產(chǎn)率,棕色固體.1H NMR(600 MHz,Chloroform-d)δ8.81(dd,J=4.1,1.6 Hz,1H),8.42(dt,J=8.5,1.8 Hz,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(dd,J=8.7,4.1 Hz,1H),6.84(d,J=8.0 Hz,1H),5.40(s,2H). HRMS(ESI):m/zcalcd for C10H8F3N2[M+H]+:213.0640; found:213.0638.

2.3 反應(yīng)機(jī)理研究

通過對照實驗和自由基抑制實驗，對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步研究.在對照實驗中(見表3)發(fā)現(xiàn)，在無光催化劑或光照時反應(yīng)均不能發(fā)生.

表3 對照實驗Tab.3 Control experiment

注：反應(yīng)條件:1b(0.1 mmol),Umemoto reagent2(0.12 mmol,1.2 equiv.),Ru(bpy)3Cl2· 6H2O(0.001 mmol,1 mol%) 溶于 1.0 mL乙醚中，室溫、空氣氛圍下經(jīng)12 W藍(lán)光-LED照射;*分離產(chǎn)率

在自由基抑制實驗中發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)體系中加入自由基捕捉劑TEMPO可有效抑制該反應(yīng)(見圖5).

圖5 自由基抑制實驗Fig.5 Radical inhibition experiment

3 結(jié)語

本文以商業(yè)可得Umemoto試劑為三氟甲基自由基前體，在可見光和光氧化還原催化劑的共同作用下，實現(xiàn)了對8-氨基喹啉類衍生物的5-位選擇性自由基三氟甲基化反應(yīng).該反應(yīng)在室溫、空氣條件下即可進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和、操作簡便，底物普適性較廣.