華胸懷 魏秀峰 史可峰 于永魁 李印 陳先凱 劉奇 曲戈 李浩淼 錢如林

食管癌是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一，手術(shù)是首選的治療方案，但單純手術(shù)治療的效果并不盡人如意。尤其Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，單純手術(shù)切除者3年生存率僅為6%～40%，中位生存期為9～24個(gè)月[1]。為提高這部分患者的生存期，有學(xué)者提出食管癌術(shù)前可行新輔助放化療或新輔助化療[2]。本研究收集168例食管鱗癌患者的資料，回顧性分析術(shù)前新輔助化療對(duì)食管鱗癌患者胸腹腔鏡手術(shù)及預(yù)后的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、臨床資料和分組

1. 臨床資料：2012年1月—2013年12月，河南省腫瘤醫(yī)院胸外科同一治療組連續(xù)收治的食管鱗癌患者共168例，其中80例接受術(shù)前新輔助化療(聯(lián)合治療組)；88例接受單純胸腹腔鏡手術(shù)治療(單純手術(shù)組)。所有患者治療前行頸部彩超、胃鏡或超聲胃鏡、胸腹部增強(qiáng)CT、上消化道造影和骨掃描檢查，且病理診斷為食管鱗癌，排除其他嚴(yán)重合并癥，可耐受化療和手術(shù)。

2. 分組。新輔助化療組：予多西紫杉醇70 mg/m2，第1天靜脈滴注；順鉑70 mg/m2，第2天靜脈滴注，21 d方案，共2個(gè)周期；化療期間，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，評(píng)價(jià)骨髓抑制及肝腎功能損傷程度；新輔助化療結(jié)束后，復(fù)查胸腹部CT、上消化道造影及超聲胃鏡，再次評(píng)估腫瘤分期、療效；4周后手術(shù)。單純手術(shù)組：患者在完善相關(guān)檢查后同期直接手術(shù)。

患者手術(shù)均由同一醫(yī)療組醫(yī)師完成。手術(shù)方式均為胸腹腔鏡下經(jīng)右胸、上腹及左頸切口的食管癌根治加全縱隔及腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。頸部吻合采用手工分層吻合技術(shù)。

二、 評(píng)估項(xiàng)目

1. 療效及不良反應(yīng)：聯(lián)合治療組與新輔助化療結(jié)束后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，以CR+PR計(jì)算新輔助化療客觀有效率(RR)。不良反應(yīng)依據(jù)NCI-CTC 4.0版標(biāo)準(zhǔn)分0～4級(jí)。

3. 隨訪：采用門診定期復(fù)查和專人電話隨訪的方式進(jìn)行，以月為單位，終身隨訪。術(shù)后1～2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，3～4年內(nèi)每半年隨訪1次，5年及以上每1年隨訪1次?？偵嫫诙x為手術(shù)至患者死亡或隨訪終止時(shí)間。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù) 分析采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 兩組患者基線資料比較

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，新輔助化療組患者與單純手術(shù)組患者的性別構(gòu)成、平均年齡、病變部位、腫瘤T分期和N分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)

二、 新輔助化療后再評(píng)估

聯(lián)合治療組80例患者均順利完成2周期的新輔助化療。其中臨床CR 19例(23.8%)，PR 47例(58.8%)，RR為66例(82.6%)，SD 8例(10.0%)，PD 6例(7.5%)。不良反應(yīng)主要包括消化道反應(yīng)和骨髓抑制。消化道反應(yīng)中，0級(jí)41例、1級(jí)23例、2級(jí)9例、3～4級(jí)7例(8.8%)，多表現(xiàn)為厭食、惡心嘔吐、便秘，經(jīng)積極對(duì)癥處理后緩解。骨髓抑制中，0級(jí)38例、1級(jí)29例、2級(jí)8例、3～4級(jí)5例(6.3%)，多為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，經(jīng)升白藥物處理后均好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害，無因不良反應(yīng)而不能耐受手術(shù)的病例。

三、 手術(shù)情況

1. 腫瘤切除及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：兩組患者均按計(jì)劃順利完成胸腹腔鏡手術(shù)。聯(lián)合治療組總切除率為100%，其中完全切除(R0切除)75例，另5例因瘤體侵及主動(dòng)脈或左主支氣管僅行姑息性切除，根治性切除率為93.8%(75/80)；單純手術(shù)組總切除率為93.2%，其中R0切除73例，姑息性切除9例，探查6例，根治性切除率為83.0%(73/88)；聯(lián)合治療組總切除率和根治性切除率均優(yōu)于單純手術(shù)組(P=0.041，P=0.047)。

聯(lián)合治療組平均淋巴結(jié)清掃數(shù)為16枚，單純手術(shù)組為19枚(P= 0.256)；聯(lián)合治療組19例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)組39例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為23.8%和44.3%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度分別為6.7%和9.3%，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013，P=0.024)。聯(lián)合治療組各站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)占總轉(zhuǎn)移數(shù)的比例：左喉返神經(jīng)旁17%、右喉返神經(jīng)旁32%、氣管旁5%、食管旁6%、隆突下12%、賁門胃左側(cè)10%、脾動(dòng)脈旁9%、肝總動(dòng)脈旁9%；單純手術(shù)組各站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)占總轉(zhuǎn)移數(shù)的比例分別為：左喉返神經(jīng)旁15%、右喉返神經(jīng)旁39%、氣管旁5%、食管旁7%、隆突下12%、賁門胃左側(cè)11%、脾動(dòng)脈旁6%、肝總動(dòng)脈旁5%。

2. 術(shù)中情況及術(shù)后并發(fā)癥：聯(lián)合治療組與單純手術(shù)組術(shù)中出血量與手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合治療組住院天數(shù)較少(P=0.044)。

表1 聯(lián)合治療組和單純手術(shù)組食管鱗癌患者基線資料比較

聯(lián)合治療組無術(shù)后死亡患者；單純手術(shù)組死亡2例，其中1例死于消化道出血，1例死于嚴(yán)重肺部感染，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.469)。兩組患者術(shù)后常見并發(fā)癥包括吻合口瘺、肺部感染、胸腔感染、乳糜胸、心律失常、切口感染，兩組患者各并發(fā)癥發(fā)生率間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表 2)。

三、 總生存及無瘤生存率

168例患者術(shù)后均獲得隨訪，最長(zhǎng)隨訪期69個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。聯(lián)合治療組術(shù)后第1、2、5年總生存率分別為93.3%、72.8%和42.7%，單純手術(shù)組分別為90.2%、68.9%和36.8%。聯(lián)合治療組患者的總生存率優(yōu)于單純手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.310)(圖1)。聯(lián)合治療組第1、2、5年無瘤生存率分別為90.2%、62.7%和38.8%，單純手術(shù)組分別為81.1%、54.1%和21.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖2)。

(2)八達(dá)嶺野生動(dòng)物園安裝監(jiān)控?cái)z像頭共106個(gè)，東北虎園東北門、西北門各有1個(gè)監(jiān)控?cái)z像頭，運(yùn)行狀況良好。由此可見，假若動(dòng)物園工作人員隨時(shí)查看監(jiān)控錄像，應(yīng)該可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)的發(fā)生并且采取措施。

表2 聯(lián)合治療組與單純手術(shù)組圍手術(shù)期指標(biāo)比較

圖1 聯(lián)合治療組與單純手術(shù)組患者總生存率比較(P=0.310)

圖2 聯(lián)合治療組與單純手術(shù)組患者無瘤生存率比較(P=0.01)

討 論

目前早期食管鱗癌的治療采用直接手術(shù)的方法即可獲得根治性切除，但由于早期食管癌患者的癥狀隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，一旦確診，大部分患者已處于疾病的中晚期，往往伴隨局部或全身不同部位的轉(zhuǎn)移，單純外科手術(shù)很難獲得較好的臨床療效[3-4]。對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期進(jìn)展期食管癌患者而言，單純性手術(shù)者3年生存率僅為3%～40%，中位生存期為9～24個(gè)月。新輔助化療作為食管癌術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式被提出后，盡管存在不同程度的爭(zhēng)議，但在實(shí)際臨床中其應(yīng)用也越來越廣泛。

食管癌新輔助化療常采用的方案主要為氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類及紫杉醇聯(lián)合鉑類的兩藥化療[5]。目前臨床上較多采用紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案。本研究采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑的方案，CR率達(dá)23.8%，高于國(guó)外報(bào)道的2%～13%，近似于新輔助放化療后的病理完全緩解率[6-7]。王建飛等[8]采用紫杉醇聯(lián)合順鉑行新輔助化療治療中晚期食管癌，總體有效率為38.1%，且新輔助化療可提高腫瘤切除率。相關(guān)研究表明紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療對(duì)以鱗癌為主的食管癌患者效果滿意，進(jìn)行誘導(dǎo)化療后的手術(shù)可提高患者的遠(yuǎn)期生存率[9-10]。本研究也證實(shí)了該方案在食管鱗癌患者新輔助治療中的地位。

新輔助化療后的食管癌手術(shù)多為開放性手術(shù)，創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃程度是胸外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)問題，也是與開放性食管癌根治術(shù)對(duì)照分析的重點(diǎn)[11]。事實(shí)上，由于腔鏡本身的局部放大作用及無盲區(qū)的操作視野，再加上腔鏡技術(shù)的不斷提高，胸腹腔鏡下食管癌根治術(shù)具有微創(chuàng)的效果并能達(dá)到淋巴結(jié)清掃的要求，與開放性手術(shù)相比，淋巴結(jié)清掃可能更徹底[12]。目前胸腹腔鏡下食管癌根治術(shù)是一種成熟的技術(shù)，同樣適用于局部進(jìn)展期的食管癌患者。本研究的結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了新輔助化療后的食管鱗癌患者采用胸腹腔鏡下切除可獲得同樣的療效。

術(shù)前診斷為T2期以上的食管癌患者行新輔助化療可顯著延長(zhǎng)其長(zhǎng)期生存率[13-14]。日本學(xué)者主張將新輔助化療作為Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者規(guī)范化治療的一部分[15]。但也有歐洲多中心回顧性研究[16]報(bào)道，低于T2N0期的食管癌患者對(duì)新輔助化療受益不明顯。

就流行病學(xué)特點(diǎn)而言，西方國(guó)家以食管腺癌為主，包括我國(guó)在內(nèi)的東方國(guó)家則以食管鱗癌為主。兩者在組織學(xué)特征、腫瘤生物學(xué)行為方面差異性較大，同時(shí)在腫瘤部位及化療藥物敏感性、不良反應(yīng)耐受性諸多方面存在不同。本研究結(jié)果顯示：化療不良反應(yīng)以1～2級(jí)為主，3～4級(jí)較少，且經(jīng)積極對(duì)癥處理后均獲得緩解，無中斷化療及化療相關(guān)死亡病例出現(xiàn)。進(jìn)一步證實(shí)了多西紫杉醇與順鉑聯(lián)合具有協(xié)同作用，在顯著增加誘導(dǎo)治療后手術(shù)療效的同時(shí)，不會(huì)明顯增加化療不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組患者術(shù)中組織水腫較為明顯，可能與藥物反應(yīng)有關(guān)。與單純手術(shù)組相比，聯(lián)合治療組術(shù)中出血量較多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，聯(lián)合治療組手術(shù)時(shí)間較單純手術(shù)組縮短，可能與新輔助化療降低T分期有關(guān)，瘤體與周圍組織間結(jié)構(gòu)相對(duì)疏松，手術(shù)難度系數(shù)降低。有研究表明新輔助化療可降低食管癌活性，導(dǎo)致局部晚期患者腫瘤周圍癌性粘連纖維化，提高手術(shù)切除率[17]。住院時(shí)間方面，單純手術(shù)組患者較聯(lián)合治療組延長(zhǎng)，主要原因是1例患者術(shù)后出現(xiàn)胸胃-縱隔瘺，2例患者出現(xiàn)頸部吻合口瘺。這些結(jié)果說明術(shù)前輔助化療聯(lián)合胸腹腔鏡手術(shù)不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，優(yōu)于單純手術(shù)。

另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)組患者相比，聯(lián)合治療組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度較低，提示新輔助化療在控制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面是有效的。多項(xiàng)研究[18-19]顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度與患者預(yù)后直接相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示預(yù)后較差。接受新輔助治療的食管鱗癌患者，清掃淋巴結(jié)數(shù)量增多可改善總生存率[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組與單純手術(shù)組食管胸下段鱗癌患者發(fā)生上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例分別為15%和28%；這些結(jié)果表明上縱隔淋巴結(jié)清掃對(duì)食管胸下段鱗癌同樣重要。胸腔鏡下手術(shù)對(duì)縱隔淋巴結(jié)清掃更為徹底，聯(lián)合新輔助化療可改善患者的生存預(yù)后[21]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組總生存率較單純手術(shù)組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tebbutt 等[22]納入8項(xiàng)隨機(jī)分析的研究顯示：新輔助化療可提高患者的總生存率，但僅有1項(xiàng)結(jié)果的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該分析認(rèn)為新輔助化療2年生存率可提高7%；進(jìn)一步分層顯示新輔助化療可提高食管腺癌患者的生存率，但鱗癌患者并無生存獲益。本研究中聯(lián)合治療組第1、2、5年總生存率及無瘤生存率均優(yōu)于單純手術(shù)組，原因除了與新輔助治療提高R0切除率外，還可能與化療消除微轉(zhuǎn)移病灶有關(guān)[23-24]。

綜上所述，多西紫杉醇聯(lián)合順鉑方案的新輔助化療聯(lián)合胸腹腔鏡手術(shù)治療食管鱗癌可降低腫瘤臨床分期，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)切除率，且不增加不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥，值得臨床推廣。但目前對(duì)新輔助化療的具體方案、周期、劑量、化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及新輔助化療后的療效評(píng)價(jià)尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏能預(yù)測(cè)獲益人群的分子生物學(xué)指標(biāo)。另外，針對(duì)食管鱗癌新輔化療的臨床研究較少，Ⅲ期臨床試驗(yàn)更為少見，尚需更大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步研究。