潘紅，葛婉倩，符媚，盧瑤，周成業(yè)

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325015；2.玉環(huán)市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江臺州 317600）

抗GQ1b抗體綜合征是擁有重疊臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)機(jī)制的一類譜系病，它主要包括Miller-Fisher綜合征、咽-頸-臂叢無力、Bickerstaff腦干腦炎以及少見的急性眼科麻痹和急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病變[1]。在這種譜系病中，抗GQ1b抗體是具有高度疾病特異性的指標(biāo)尤其是對于急性眼外肌麻痹（acute ophthalmoplegia，AO）而言[2]。目前，臨床上以頭痛和雙側(cè)AO為首發(fā)癥狀的抗GQ1b抗體綜合征少見?，F(xiàn)報道1例以頭痛和雙側(cè)AO為主要臨床表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征。

1 病例資料

患者，女性，55歲，家庭婦女，因“頭痛5 d，復(fù)視4 d”于2018年8月8日入院?；颊哂?018年8月4日出現(xiàn)寒戰(zhàn)后出現(xiàn)頭痛，主要部位為前額部及雙側(cè)顳部，持續(xù)性，呈緊箍感，尚可忍受。8月5日患者頭痛呈進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)眼眶部壓痛，伴視物雙影，左右復(fù)視明顯，無發(fā)熱，無咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無腹痛腹瀉，無四肢關(guān)節(jié)疼痛，予相關(guān)解熱鎮(zhèn)痛藥治療后患者癥狀未能緩解。至眼科檢查，結(jié)果提示:左側(cè)眼壓14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），右側(cè)眼壓15 mmHg，視乳頭無水腫，未予相關(guān)診治，癥狀一直存在，今為求進(jìn)一步治療入院。既往30年前有甲狀腺功能亢進(jìn)病史，進(jìn)行甲狀腺次全切手術(shù)，每年均有定期復(fù)查甲狀腺功能，均未見明顯異常。否認(rèn)糖尿病病史、頭痛病史，既往無藥物過敏史、特殊服藥史及毒素接觸史。個人史、月經(jīng)婚育史、家族史正常。

入院查體:體溫37.0 ℃，心率71次/min，呼吸19次/min，血壓:125/75 mmHg，頸靜脈無怒張，全身淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺未聞及干濕啰音。心音響亮，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神志清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射存在，雙眼球外展、內(nèi)收及上視、下視均受限，雙側(cè)外展露白4 mm，上視、下視均未露白，雙上瞼無明顯下垂，疲勞試驗（-），余腦神經(jīng)（-），四肢肌力V級，肌張力正常，共濟(jì)運動無明顯異常，雙上肢腱反射（+），雙下肢腱反射（+++），雙側(cè)病理征（-）。實驗室檢查:全血細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、甲狀腺激素、甲狀腺抗體、自身抗體（ANCA、PNCA、抗DNA）、HIV、梅毒、糖化血紅蛋白、血糖正常。心電圖提示:正常范圍內(nèi)心電圖；胸部CT提示:左肺下葉少許纖維灶；顱腦MRI及眼眶MRI平掃及增強(qiáng)未均見異常，見圖1。

腦脊液檢查顯示壓力110 mmH2O；顏色:無色；白細(xì)胞計數(shù)0個/μL，紅細(xì)胞計數(shù)16個/μL，潘氏試驗陰性；葡萄糖3.4 mmol/L，蛋白定量246 mg/L，氯化物119 mmol/L，腦脊液中的巨細(xì)胞病毒Ig-M抗體、弓形蟲Ig-M抗體、風(fēng)疹病毒Ig-M抗體、梅毒特異性抗體、人類免疫缺陷病毒抗體均呈陰性。神經(jīng)傳導(dǎo)研究包括所有肢體的感覺、運動和F波檢查、針肌電圖和重復(fù)神經(jīng)刺激的肌電圖均未見明顯異常。發(fā)病10 d后血清學(xué)檢查結(jié)果提示血清抗GQ1b IgG抗體陽性，GT1b、GD1b、GD1a、GM3、GM2、GM1抗體為陰性。

圖1 患者頭顱及眼眶MRI未見明顯異常

入院后在血清學(xué)抗體結(jié)果尚未出來之前，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、體檢、輔檢，首先考慮其可能為痛性眼肌麻痹。治療上予甲潑尼龍針靜脈滴注（1 000 mg，ivgtt，qd）沖擊治療，患者頭痛緩解，但是雙眼復(fù)視仍有，雙眼眼球活動障礙無好轉(zhuǎn)。2018年8月14日抗GQ1b抗體陽性結(jié)果回報，結(jié)合患者病史，排除其他疾病后，考慮診斷抗GQ1b抗體綜合征，遂停止激素沖擊治療。8月14日至8月19日治療方案改為丙種球蛋白22.5 g ivgtt qd治療，患者眼球活動障礙較前好轉(zhuǎn)，雙眼復(fù)視仍有。15 d后再次予丙種球蛋白20 g ivgtt qd（9月5日-9月7日）治療后，眼球活動障礙明顯好轉(zhuǎn)，雙眼復(fù)視仍有。期間一直予甲鈷胺片口服治療，2個月后門診隨訪顯示患者眼球活動完全恢復(fù)正常，雙眼復(fù)視消失。

2 討論

2001年抗GQ1b抗體綜合征在臨床上首次被描述，其包括典型和非典型Miller-Fisher綜合征、格林-巴利綜合征伴眼肌麻痹、Bickerstaff腦干腦炎、孤立或復(fù)發(fā)性動眼神經(jīng)麻痹[3]。

本例患者的臨床表現(xiàn)主要是以頭痛和雙側(cè)眼外肌麻痹急性起病，不伴有共濟(jì)失調(diào)和腱反射消失，這在臨床診療工作中較為少見。頭顱和眼眶MRI未見明顯異常，肌電圖及重頻試驗均未見明顯異常。腦脊液壓力及生化常規(guī)等均正常。在最初診斷過程中，不排除重癥肌無力、痛性眼肌麻痹、甲亢性眼肌病可能。追問患者病史無晨輕暮重現(xiàn)象，重頻試驗陰性，疲勞試驗（-），排除了重癥肌無力。考慮患者既往有甲亢病史，但患者甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體均正常，咨詢相關(guān)?？坪?，暫不考慮甲亢性肌病。因此我們首先考慮痛性眼肌麻痹可能，予激素沖擊治療后，頭痛好轉(zhuǎn)，但復(fù)視及眼外肌麻痹均未好轉(zhuǎn)，且頭顱磁共振均未見到海綿竇的炎癥現(xiàn)象。最后，血清結(jié)果回報發(fā)現(xiàn)GQ1b抗體陽性，考慮診斷抗GQ1抗體綜合征，立即予丙種球蛋白治療，第1次給予5 d的療程，眼球活動障礙明顯好轉(zhuǎn)，雙眼復(fù)視仍有。第2次給予3 d的丙種球蛋白治療，眼球活動障礙明顯好轉(zhuǎn)，雙眼復(fù)視仍有；2個月后門診隨訪顯示患者眼球活動完全恢復(fù)正常，雙眼復(fù)視消失。

目前文獻(xiàn)資料關(guān)于AO的機(jī)制提示:GQ1b抗原在動眼神經(jīng)、滑車和外展神經(jīng)、四肢肌梭以及腦干中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中高度表達(dá)。攜帶GQ1b表位的微生物感染可誘導(dǎo)易感患者產(chǎn)生抗GQ1b抗體，抗GQ1b抗體與動眼神經(jīng)、滑車及外展神經(jīng)上的GQ1b抗原結(jié)合從而導(dǎo)致了AO[1]。

而關(guān)于頭痛的發(fā)生機(jī)制，目前仍不清楚。結(jié)合文獻(xiàn)分析，可能為:①顱內(nèi)壓增高所引起的頭痛，顱內(nèi)壓增高的原因可能與腦脊液中蛋白質(zhì)增高從而阻塞蛛網(wǎng)膜下腔引起相關(guān)[4]。而在本例中患者顱內(nèi)壓力正常，沒有出現(xiàn)惡心，嘔吐的癥狀，該機(jī)制尚無法解釋該患者出現(xiàn)的頭痛。②抗體介導(dǎo)的對三叉神經(jīng)血管疼痛通路的影響，GQ1b抗原在動眼神經(jīng)、滑車和外展神經(jīng)高度表達(dá)，但包括三叉神經(jīng)在內(nèi)的其他顱神經(jīng)也有少量分布。③GD3和GD1b抗原存在于所有顱神經(jīng)以及脊髓中，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對脊髓和顱感覺神經(jīng)的脫髓鞘可能會激活三叉神經(jīng)血管疼痛通路，從而導(dǎo)致頭痛的發(fā)生[5-6]。本例患者抗GD3抗體及抗GD1b抗體陰性，但也有可能是三叉神經(jīng)在內(nèi)的少量分布的GQ1b抗原導(dǎo)致了頭痛的發(fā)生。

該患者以頭痛和雙側(cè)眼外肌麻痹急性起病，無腱反射消失和共濟(jì)失調(diào)，屬于抗GQ1b抗體綜合征AO的臨床表現(xiàn)。該患者既往無頭痛病史，排除感染可能性，考慮可能是由于少量的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體激活了三叉神經(jīng)血管疼痛通路導(dǎo)致頭痛的發(fā)生。抗GQ1b抗體陽性及其自限性預(yù)后也充分符合抗GQ1b抗體綜合征AO的診斷。

抗GQ1b抗體綜合征作為自限性疾病預(yù)后良好，部分患者甚至不需要干預(yù)即可完全恢復(fù)。此外抗GQ1b抗體綜合征譜系病臨床表現(xiàn)多樣，頭痛和雙側(cè)眼肌麻痹或許是其初始表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)頭痛和雙側(cè)眼外肌麻痹及抗GQ1b抗體陽性，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮抗GQ1b抗體綜合征的可能性。