高曉宇 鄭雪姣 狄政莉 薛秀云 劉志勤

西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710003

1 病例資料

患者 男，54歲。以“行走不穩(wěn)17 d”之主訴于2017-09-18入院，患者17 d前出現(xiàn)嘔吐，呈間斷性反復(fù)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予靜脈藥物治療(具體治療不詳)，治療期間患者出現(xiàn)雙下肢乏力感，行走欠穩(wěn)，但日常生活不受影響，查頭顱、頸椎及腰椎MRI示，頭顱、頸椎未見(jiàn)明顯異常，輕度腰椎間盤突出。住院治療期間上述癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)行走費(fèi)力，雙下肢發(fā)軟，言語(yǔ)混亂，間斷性嘔吐，無(wú)頭痛、頭暈、肢體的抽搐及意識(shí)不清，就診于西安市中心醫(yī)院門診，門診以“行走不穩(wěn)待查”收入我科。既往糖尿病病史6 a余，未規(guī)律治療。

1．1體格檢查體溫36.2 ℃，脈搏75次/min，呼吸20次/min，血壓103/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，發(fā)育正常，皮膚黏膜無(wú)黃染，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏，雙眼向各方向運(yùn)動(dòng)充分，心、肺、腹檢查(-)。軀干及四肢肌力V級(jí)，肌張力正常。未見(jiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)均欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陰性，軀干及四肢淺感覺(jué)未見(jiàn)異常，雙側(cè)深反射及跟腱反射均(+)，腹壁反射、提睪反射正常存在，雙側(cè)病理征均(+)，頸軟，無(wú)抵抗，腦膜刺激征陰性。

1．2輔助檢查入院后查甲狀腺功能：游離甲狀腺素25.24 pmol/L；貧血系列正常；肝腎功、生化、心肌酶譜、血、尿、糞常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；追問(wèn)病史患者1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，查腫瘤系列示胃癌抗原(CA199)40.15 U/mL，正常值<37 U/mL，胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)248.7 U/mL，>300 U/mL對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷可能性大，細(xì)胞角蛋白19片段測(cè)定(CYFRA21)5.09 U/mL，>2.13為陽(yáng)性，神經(jīng)元特異性烯醇化酶測(cè)定(NSE)22.30 U/mL，男性正常值3.4～11.7 U/mL，因此不除外消化道腫瘤的可能。行胃鏡示胃角黏膜病變，慢性萎縮性胃炎伴急性炎癥；腹部CT示縱膈淋巴結(jié)腫大；胃鏡病理回報(bào)示，胃角小塊黏膜重度慢性炎，因此排除消化道腫瘤，治療期間患者行走困難未改善。行胸部CT示，右肺中葉、下葉及左肺上葉纖維條索；結(jié)合腹部CT示縱膈淋巴結(jié)腫大，目前仍不排除呼吸道腫瘤的可能，建議患者進(jìn)一步行腦脊液及血液腫瘤相關(guān)抗體檢查，繼續(xù)給予改善循環(huán)等對(duì)癥治療。腦脊液生化示，葡萄糖4.73 mmol/L，微量總蛋白548.00 mg/L；腦脊液抗酸、墨汁染色陰性。腦脊液常規(guī)示，紅細(xì)胞數(shù)0，白細(xì)胞26個(gè)/mm3；副腫瘤相關(guān)抗體抗Hu抗體陽(yáng)性。肌電圖檢查考慮患者為糖尿病神經(jīng)病變，目前患者復(fù)查腫瘤系列示，胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)174.3 U/mL，細(xì)胞角蛋白19片段測(cè)定(CYFRA21)6.06 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶測(cè)定(NSE)22.58 U/mL，仍考慮可能存在呼吸道腫瘤。行胸部增強(qiáng)CT示，左肺上葉前段占位病變，考慮新生物(圖1)；左肺上葉尖后段纖維條灶索；縱隔內(nèi)及左肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大(圖2)。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和輔助檢查，臨床診斷為副腫瘤性小腦變性。

圖1 左肺上葉前段占位病變，考慮新生物 圖2 縱隔窗可見(jiàn)小結(jié)節(jié)，密度不均，內(nèi)可見(jiàn)高密度影，邊界不清

2 討論

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologicalsyndromes，PNS)是指由腫瘤引發(fā)的“遠(yuǎn)隔”神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥候群。而副腫瘤性小腦變性(paraneoplastic cerebellardegeneration，PCD)是累及中樞神經(jīng)危害最大也最易鑒別的 PNS[1]。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)是一種罕見(jiàn)的副腫瘤綜合征，并不是由腫瘤轉(zhuǎn)移或直接浸潤(rùn)到神經(jīng)系統(tǒng)引起，是由免疫反應(yīng)的改變引起[2]。PNS多為中年以上起病，呈亞急性進(jìn)展病程[3]。其中最常見(jiàn)的是亞急性小腦變性、邊緣葉腦炎、感覺(jué)神經(jīng)元病[4]。25%以上的患者不同的PNS可疊加在一起[5]。PNS以小腦損害的癥狀和體征為主，與其他類型的亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)很難鑒別，僅少數(shù)可自行行走，約40%的患者以不對(duì)稱性共濟(jì)失調(diào)起病，很快進(jìn)展為對(duì)稱性。腦干癥狀，如構(gòu)音障礙、復(fù)視等常見(jiàn)，也可見(jiàn)認(rèn)知障礙及精神障礙，使該病難以診治[6]。目前對(duì) PCD 的亞型分類尚有爭(zhēng)議[7-8]。PCD是一種罕見(jiàn)的非轉(zhuǎn)移性神經(jīng)并發(fā)癥，是癌癥的一種遠(yuǎn)程效應(yīng)[9]。該患者即以雙下肢行走不穩(wěn)收入院，表現(xiàn)為小腦受損的癥狀與體征，腦干受損癥狀與體征未表現(xiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道PCD常與肺癌、乳腺癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤有關(guān)[10]，也有文獻(xiàn)報(bào)道PNS主要見(jiàn)于肺癌，尤其小細(xì)胞肺癌。本例患者是單獨(dú)以副腫瘤性小腦變性為首發(fā)的肺癌。PNS可于惡性腫瘤發(fā)生之前、之后或同時(shí)發(fā)生，約80%的患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤前出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[11]，本例患者符合這一點(diǎn)。PCD 與自身免疫關(guān)系密切，目前累計(jì)報(bào)道有近30 種不同的自身抗體與 PCD 有關(guān)，包括抗 Yo 抗體，抗 Tr抗體、抗 Hu 抗體和抗 Ma 抗體等[12]。抗Hu抗體被認(rèn)為是最常見(jiàn)的抗體[13]。還有文獻(xiàn)報(bào)道抗Hu抗體陽(yáng)性的PNS患者中75%為男性[14]，該患者即中老年男性，亞急性小腦變性?；颊哳^顱MRI未見(jiàn)明顯異常，可排除原發(fā)顱內(nèi)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤，CSF檢查有蛋白升高，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，7例副腫瘤性小腦變性的患者行腦脊液檢查，4例蛋白含量略增高，1例蛋白含量、細(xì)胞數(shù)輕度增高，2例完全正常[11]。

本例患者為中老年男性，亞急性起病，首發(fā)癥狀雙側(cè)行走不穩(wěn)，且癥狀在幾周內(nèi)進(jìn)行性加重，伴雙眼眼震，但無(wú)構(gòu)音障礙、惡心、眩暈、嘔吐等，通過(guò)貧血系列檢查排除脊髓亞急性聯(lián)合變性，肌電圖明確了糖尿病周圍神經(jīng)病變，頭顱MRI排除了顱內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤，腦脊液副腫瘤相關(guān)抗Hu抗體陽(yáng)性，結(jié)合病史、體檢及輔助檢查結(jié)果，臨床診斷為副腫瘤性小腦變性。通過(guò)對(duì)副腫瘤性小腦變性為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌患者的臨床特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肺癌相關(guān)PNS以神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)為主，且神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)早于肺癌診斷時(shí)間，對(duì)副腫瘤性小腦變性的診斷應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)，對(duì)影像資料進(jìn)行綜合分析，選擇合適的影像學(xué)檢查手段提高腫瘤的檢出率，及時(shí)治療，以提高患者生存率。該病的治療包括腫瘤治療和免疫治療，雖然患者有時(shí)對(duì)腫瘤治療有反應(yīng)，但免疫療法很少成功，而且神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后普遍較差[15]，也有文獻(xiàn)報(bào)道免疫抑制治療目前尚有爭(zhēng)議，有報(bào)道認(rèn)為在癥狀開(kāi)始之處給予免疫抑制治療可明顯控制病情的發(fā)展[16]?？墒褂妹庖咔虻鞍?、血漿置換、激素和免疫調(diào)節(jié)劑治療。盡早治療對(duì)于改善神經(jīng)系統(tǒng)狀有一定的幫助。但不同類型的PNS對(duì)于這些治療的反應(yīng)是不同的。抗Hu陽(yáng)性的患者對(duì)于免疫抑制治療的反應(yīng)較差，快速進(jìn)展且無(wú)抗神經(jīng)抗體的患者經(jīng)免疫抑制治療可能會(huì)改善[17]。

臨床如遇中老年男性、亞急性起病、具有進(jìn)展較快的小腦癥狀和體征、無(wú)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)、不符合原發(fā)神經(jīng)病病變規(guī)律，排除小腦卒中、小腦腫瘤、感染、中毒性小腦病變、應(yīng)考慮到副腫瘤性小腦變性，需行全身詳細(xì)的體檢及影像學(xué)檢查，避免原發(fā)灶的遺漏。早期診斷副腫瘤性小腦變性對(duì)于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和根除宿主體內(nèi)的腫瘤至關(guān)重要，尤其小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。有條件可在血液和腦脊液中檢測(cè)特定的抗神經(jīng)元抗體，目前發(fā)現(xiàn)許多抗神經(jīng)元抗體與PCD有關(guān)，并且對(duì)特定的腫瘤類型的早期診斷提供依據(jù)，如抗Hu抗體提示小細(xì)胞肺癌，抗Yo抗體提示乳腺、卵巢等腫瘤。研究表明，>10%的抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性患者，即使進(jìn)行全面細(xì)致的檢查仍可能找不到原發(fā)腫瘤，所以需要隨訪[6，18]。該病總體預(yù)后不良，有文獻(xiàn)報(bào)道，抗Yo抗體陽(yáng)性PCD患者保留行走能力者僅占21%，患者的中位數(shù)生存期為13～22個(gè)月，主要死因?yàn)樯窠?jīng)科或者腫瘤病情加重[19-20]。 盡管如此，仍應(yīng)積極采取綜合治療手段，控制腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，以提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存率。