王 凡 王向陽 劉 麗 常 利 宋志秀 李合華 李 彤

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是腦血管病因素導(dǎo)致的腦組織損害所引起的臨床癡呆，是癡呆的常見類型之一。老年期癡呆中，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)被認(rèn)為是首發(fā)原因，VaD為第二大原因[1]。而另有報(bào)道認(rèn)為，在亞洲國家，VaD成為為老年期癡呆的首發(fā)原因[2]。隨著腦血管病發(fā)病率逐年升高，血管性癡呆的發(fā)病率也逐年增高。

丁苯酞是我國自主研發(fā)和生產(chǎn)的Ⅰ類新藥，其主要活性成分為丁基苯酞，是從芹菜籽中提取的可經(jīng)過血—腦屏障的消旋體[3]，目前廣泛應(yīng)用于心腦血管領(lǐng)域，特別是急性腦梗死的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)其可糾正腦缺血、糾正神經(jīng)功能缺失及記憶障礙。

1 資料與方法

1．1檢索策略以“丁苯酞或恩必普”和“血管性癡呆或血管性認(rèn)知障礙”為中文關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，以“butylphthalide*NBP” and “vascular dementia*vascular cognitive impairment”為英文關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Ovid數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。日期為2010-01-01—2015-12-31。限定研究對(duì)象為人。為了獲取其他合格的文獻(xiàn)，輔助以手工檢索，檢索所有納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1．2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法；(2)研究對(duì)象符合VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)且Hachinski缺血指數(shù)量表積分≥7分；(3)對(duì)照組為安慰劑、常規(guī)藥物或其他質(zhì)治療血管性癡呆藥物，實(shí)驗(yàn)組為丁苯酞；(4)年齡40～85歲；(5)療程≥4周；(6)觀察指標(biāo)為簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分或日常生活能力量表(ADL)評(píng)分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在明顯的失語、失用、感知功能障礙而不能參與臨床測(cè)試者；(2)合并 VD以外類型的癡呆；(3)合并其他影響大腦功能的嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1．3納入研究的數(shù)據(jù)提取由兩位聯(lián)系人獨(dú)立檢索上述獲得的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀摘要剔除明顯不符合要求的文獻(xiàn)，再閱讀全文篩選出符合要求的文獻(xiàn)。采用標(biāo)準(zhǔn)化的表格獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并采用表格的方式記錄，收集的數(shù)據(jù)包括：對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組人數(shù)、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1．4納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的研究依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：A．隨機(jī)序列的產(chǎn)生；B．分配隱藏；C．研究者和受試者實(shí)施盲法；D．研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)；E．結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；F．報(bào)告偏倚；G．其他。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或比值比(OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)均數(shù)以95%(CI)可信區(qū)間表示。各納入研究異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)，若Q<0.1，認(rèn)為研究存在異質(zhì)性，根據(jù)I2檢驗(yàn)測(cè)量異質(zhì)性大小(I2<25%，無異質(zhì)性，25%≤I2<50%，輕度異質(zhì)性，50%≤I2<75%，中度異質(zhì)性，I2>75%，高度異質(zhì)性)，當(dāng)P>0.1且I2<50%時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性可忽略，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，若P<0.1或I2>50%時(shí)認(rèn)為研究存在異質(zhì)性，通過亞組分析等尋找異質(zhì)性原因，若無法尋找到異質(zhì)性原因，則隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。另對(duì)研究進(jìn)行敏感性分析，根據(jù)所收集的資料，采用逐一剔除各研究的方法進(jìn)行敏感性分析，若剔除每項(xiàng)研究結(jié)果后，重新合并效應(yīng)量變化不大，認(rèn)為結(jié)果可靠，若剔除某些結(jié)果后，重新合并效益量得到的結(jié)果與原結(jié)論差異較大，提示所剔除結(jié)果對(duì)研究敏感度高，結(jié)論穩(wěn)定性差。

2 結(jié)果

2．1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢共檢索出文章1 673篇，閱讀文題、摘要、剔除重復(fù)文獻(xiàn)，初篩后納入文獻(xiàn)100篇，閱讀全文后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)9篇。評(píng)價(jià)指標(biāo)為MMSE的共納入患者698例，評(píng)價(jià)指標(biāo)為ADL的共納入患者770例。試驗(yàn)組為丁苯酞軟膠囊0.2 g，3次/d；對(duì)照組為多奈哌齊、尼莫地平、常規(guī)治療等。見表1。

2．2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2．3結(jié)局指標(biāo)

2．3．1 森林圖、異質(zhì)性分析及亞組分析：結(jié)局指標(biāo)為MMSE評(píng)分，SMD=0.75，95%CI=(0.59，0.92)，P=0.04，I2=54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且有中度異質(zhì)性(圖1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，并對(duì)其按治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析(圖2)，療程≥90 d組異質(zhì)性仍較大，考慮與2組納入人數(shù)及療程相差較大有關(guān)，其余組均無明顯異質(zhì)性，根據(jù)亞組分析結(jié)果，提示各療程丁苯酞對(duì)血管性癡呆治療效果均優(yōu)于對(duì)照組，且效果與療效長短有關(guān)；結(jié)局指標(biāo)為ADL評(píng)分，SMD=-0.17，95%CI=(-0.33，-0.01)，P<0.00001，I2=94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有高度異質(zhì)性(圖3)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，并對(duì)其按治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析(圖4)，療程≥90 d組異質(zhì)性仍較大，考慮與2組納入人數(shù)及療程相差較大有關(guān)，其余組均無明顯異質(zhì)性，根據(jù)亞組分析結(jié)果，提示各療程丁苯酞對(duì)血管性癡呆治療效果均優(yōu)于對(duì)照組，且效果與療效長短有關(guān)。

表1 丁苯酞治療血管性癡呆基本信息

2．3．2 敏感性分析：為了評(píng)估每篇文獻(xiàn)對(duì)合并結(jié)果的影響，通過逐一剔除各項(xiàng)研究后重新合并剩余文獻(xiàn)效應(yīng)量的方法進(jìn)行敏感性分析，最終發(fā)現(xiàn)剔除任何一項(xiàng)單項(xiàng)研究后，重新合并的效應(yīng)量變化不大，與剔除前總體趨勢(shì)一致，提示本研究結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

2．3．3 發(fā)表偏倚估計(jì)：應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚估計(jì)(圖5)，漏斗圖兩側(cè)基本對(duì)稱，未見明顯發(fā)表偏倚。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：A：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；B：分配隱藏；C：研究者和受試者實(shí)施盲法；D：研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)；E：結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；F：報(bào)告偏倚；G：其他

圖1 MMSE分值變化的森林圖Figure 1 Forest map of MMSE score changes

圖2 按療程對(duì)MMSE分值變化進(jìn)行亞組分析的森林圖Figure 2 Forest map of subgroup analysis of MMSE score changes by course of treatment

圖3 ADL分值變化的森林圖Figure 3 Forest map of ADL score changes

圖4 按療程對(duì)ADL分值變化進(jìn)行亞組分析的森林圖Figure 4 Forest map of subgroup analysis of changes in ADL scores by treatment

圖5 漏斗圖Figure 5 Funnel diagram

2．4不良反應(yīng)納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕微且一過性的頭暈等不適，且停藥后均無肝腎功能、血尿常規(guī)異常。

3 討論

VaD是由于腦血管因素引起的認(rèn)知障礙，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)包括膽堿能神經(jīng)受損[13]、興奮性氨基酸過量釋放[14]、氧自由基過多[15]、炎性反應(yīng)[16]等機(jī)制。

丁苯酞目前廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療，具有保護(hù)線粒體、改善微循環(huán)等作用[17]，可阻斷腦損害的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，通過改善腦能量代謝及血氧供應(yīng)，抑制氧化酶活性，保護(hù)線粒體，抑制神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡和谷氨酸的釋放，促進(jìn)缺血、缺氧神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，亦可選擇性的保護(hù)缺血性神經(jīng)元[18]，因此，可對(duì)血管性癡呆患者發(fā)揮作用。

本文共納入8篇研究進(jìn)行Meta分析，顯示丁苯酞在改善MMSE、ADL評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，提示丁苯酞軟膠囊能減輕血管性癡呆癥狀，且效果優(yōu)于等奧拉西坦、尼莫地平、多奈哌齊等常用藥物，在不良反應(yīng)方面，納入9篇文章多是頭暈、惡心、腹瀉輕微且一過性不良反應(yīng)，停藥后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功均、心電圖無明顯變化。因此，丁苯酞軟膠囊在治療血管性癡呆方面有效且相對(duì)安全。

但Meta分析為二次研究，與納入文獻(xiàn)數(shù)量與質(zhì)量有明顯相關(guān)性，本文納入文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，但數(shù)量較少，有一定局限性，需要以后長期、大樣本量的試驗(yàn)驗(yàn)證上述觀點(diǎn)。