段廣超，李源

1商丘市第一人民醫(yī)院脊柱外科，河南商丘476100

2商丘市中心醫(yī)院骨二科，河南商丘476999

前列腺癌是老年男性常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病較為隱匿，早期癥狀不明顯，患者一旦出現(xiàn)癥狀并確診后，多已進(jìn)展為晚期，且易合并多臟器轉(zhuǎn)移，其中以骨轉(zhuǎn)移最常見，其主要臨床癥狀包括骨痛、骨質(zhì)疏松、腫瘤侵犯脊髓導(dǎo)致的神經(jīng)壓迫等，并隨著病情的進(jìn)展而逐漸加重[1-2]。多因素Logistic回歸分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡、Gleason評(píng)分和總前列腺特異性抗原值是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要預(yù)測(cè)因素[3]。積極治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移可以有效地緩解患者的骨痛等臨床癥狀，延緩病情的進(jìn)展，具有較高的臨床價(jià)值。復(fù)方苦參注射液是臨床常用的抗腫瘤藥物，具有顯著的抗腫瘤作用[4-5]。本研究對(duì)61例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年2月至2018年2月商丘市第一人民醫(yī)院收治的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理穿刺活檢確診為前列腺癌，且行全身骨掃描證實(shí)存在骨轉(zhuǎn)移，并伴有不同程度的骨痛；②年齡＜80歲；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＞60分；④未接受過(guò)放療、化療，或放化療間隔時(shí)間＞4周；⑤生存期＞6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移；②過(guò)敏體質(zhì)；③合并凝血功能障礙；④對(duì)治療藥物不耐受；⑤合并精神疾病。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入61例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=33）和對(duì)照組（n=28）。其中，對(duì)照組患者的年齡為48～75歲，平均年齡為（55.3±6.9）歲；TNM分期：M1b期26例，M1c期2例；根據(jù)Gleason評(píng)分進(jìn)行病理分級(jí)：7分者9例，8分者17例，9分者2例；腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)4例，多發(fā)24例。觀察組患者的年齡為50～79歲，平均年齡為（57.1±9.7）歲；TNM 分期：M1b期 27例，M1c期6例；根據(jù) Gleason評(píng)分進(jìn)行病理分級(jí)：7分者9例，8分者19例，9分者5例；腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)5例，多發(fā)28例。兩組患者的年齡、TNM分期、病理分級(jí)、腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)目比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用藥物去勢(shì)，所用藥物包括皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，每月1次；口服氟他胺片，每次250 mg，每日3次；唑來(lái)膦酸注射液4 mg（以唑來(lái)膦酸無(wú)水物計(jì)）溶于100 ml生理鹽水中靜脈緩慢滴注，每次滴注時(shí)間不少于15 min，每月1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用復(fù)方苦參注射液5 ml加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注，每個(gè)月連用10天后停藥。2個(gè)月為1個(gè)療程，兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療后的臨床療效、視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）、血清學(xué)指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。①采用VAS對(duì)患者的骨痛情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分為0～10分，0分代表無(wú)痛，10分代表劇烈疼痛；得分越高，表示疼痛感越強(qiáng)烈。②臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解（CR），CT骨窗等檢查示原有病變完全消失，至少4周；部分緩解（PR），成骨性病灶部分縮小，鈣化或骨病變密度降低，至少4周；無(wú)變化（NC），病灶無(wú)明顯變化，判定NC至少應(yīng)在開始治療的第8周后；進(jìn)展（PD），原發(fā)病灶增大或出現(xiàn)新病灶。治療有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③血清學(xué)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；基質(zhì)金屬蛋白酶 1（matrix metalloproteinase 1，MMP1）、基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。④記錄兩組患者于治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS評(píng)分的比較

治療前，對(duì)照組和觀察組患者的VAS評(píng)分分別為（6.4±1.9）分和（6.7±2.5）分，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對(duì)照組和觀察組患者的VAS評(píng)分分別為（5.0±1.4）分和（3.9±1.0）分，均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.227、10.460，P＜0.01）；治療后，觀察組患者的VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.568，P＜0.01）。

2.2 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療有效率為60.6%（20/33），高于對(duì)照組患者的32.1%（9/28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.921，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.3 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP、MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的主要不良反應(yīng)包括肌肉骨骼痛、發(fā)熱、皮疹、惡心嘔吐等。對(duì)照組中，肌肉骨骼痛5例，發(fā)熱2例，皮疹1例，惡心嘔吐3例；不良反應(yīng)總發(fā)生率為39.3%（11/28）。觀察組中，肌肉骨骼痛4例，發(fā)熱3例，皮疹4例，惡心嘔吐4例；不良反應(yīng)總發(fā)生率為45.5%（15/33）?；颊呔?jīng)對(duì)癥處理后得到緩解。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.236，P＞0.05）。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（± s）

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（± s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對(duì)照組比較，P＜0.05

指標(biāo)P S A（n g/m l）f-P S A（n g/m l）A L P（U/L）M M P 1（n g/m l）M M P 2（n g/m l）M M P 9（n g/m l）VE G F（n g/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后7 9.1±1 1.0 5 2.6±9.5 a 1 4.3±3.3 1 1.8±2.7 a 1 6 0.1±3 1.8 1 3 5.6±2 4.1 a 2 2.5±4.4 1 9.0±2.2 a 7 3.5±2 0.4 6 0.5±9.5 a 1 4 3.3±3 4.3 1 1 2.5±2 0.5 a 4 3 1.2±7 0.2 3 5 1.4±5 6.3 a 8 0.2±7.4 4 2.4±6.8 a b 1 4.6±2.9 9.8±1.3 a b 1 6 6.0±4 0.6 1 1 2.4±2 9.3 a b 2 2.8±3.4 1 5.6±2.3 a b 7 6.6±1 8.5 5 3.4±7.3 a b 1 5 1.4±2 8.4 8 7.5±1 4.3 a b 4 4 3.2±6 7.2 2 9 1.5±5 3.3 a b時(shí)間對(duì)照組（n=2 8）觀察組（n=3 3）

3 討論

前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移與其病理生理基礎(chǔ)有關(guān)，骨的血液循環(huán)豐富，且動(dòng)靜脈廣泛吻合，靜脈網(wǎng)直徑較大，血運(yùn)較快。前列腺與低位腰椎之間存在一條“門脈樣”靜脈系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞易沿此通路轉(zhuǎn)移至脊柱，并通過(guò)各交通靜脈轉(zhuǎn)移至骨骼的其他部位而出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[3]。

PSA、f-PSA均是腫瘤標(biāo)志物，其含量的變化對(duì)于前列腺癌的診斷和治療具有重要的意義。ALP是廣泛分布于人體的骨骼、肝臟、腸等組織中的酶，且ALP在骨轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)水平較高。研究顯示，PSA、前列腺特異性抗原密度（prostatespecific antigen density，PSAD）、ALP三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價(jià)值[7]。VEGF信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。有研究顯示，前列腺癌轉(zhuǎn)移患者的血清中VEGF水平較高，且可以作為患者總生存情況的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8-10]。在腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜降解是非常重要的環(huán)節(jié)，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）作為主要降解酶類，與腫瘤轉(zhuǎn)移（包括前列腺癌、骨轉(zhuǎn)移）具有密切的關(guān)系。根據(jù)MMP作用底物和片斷同源性的不同，可將MMP分為6類，包括膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP，其中，MMP1為膠原酶，MMP2和MMP9為明膠酶；在正常生理?xiàng)l件下，MMP的活性不高，但是，在病理情況下，其具有較高的活性，并與惡性腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[11-13]。

復(fù)方苦參注射液是以苦參、土茯苓等傳統(tǒng)中藥組方而成的復(fù)方制劑，具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛的功能，對(duì)于腫瘤疼痛、出血具有較好的療效[14]，然而，關(guān)于復(fù)方苦參注射液治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的報(bào)道不多，且相關(guān)機(jī)制的研究也未見。因此，除了常規(guī)療效指標(biāo)外，本研究還檢測(cè)了一些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的VAS評(píng)分均明顯低于本組治療前，且觀察組患者的VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.01），表明在切除睪丸或給予藥物去勢(shì)的基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方苦參注射液，對(duì)前列腺癌患者的疼痛癥狀改善明顯，與既往的報(bào)道相一致[15-17]。觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組患者（P＜0.05），推測(cè)其原因與體內(nèi)MMP9等降解酶的含量降低從而促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶的修復(fù)有關(guān)[6]。治療后，觀察組患者血清中的PSA、f-PSA、ALP水平均低于對(duì)照組患者（P＜0.05），表明中藥復(fù)方苦參注射液對(duì)前列腺癌細(xì)胞有一定的殺傷作用。此外，治療后，觀察組患者血清中的MMP1、MMP2、MMP9、VEGF水平均低于對(duì)照組患者（P＜0.05），推測(cè)復(fù)方苦參注射液對(duì)前列腺癌的轉(zhuǎn)移具有明確的抑制作用。李軍等[15]認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，使T細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的活性增強(qiáng)，抗體生成釋放增加，對(duì)前列腺癌細(xì)胞具有殺傷作用。有研究認(rèn)為，該作用與苦參可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及腫瘤細(xì)胞的增殖，減輕骨破壞和骨痛程度有關(guān)；同時(shí)土茯苓可有效激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力及疼痛耐受性，進(jìn)一步減輕骨破壞及疼痛程度[18]。本研究中，觀察組與對(duì)照組患者的不良反應(yīng)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），說(shuō)明觀察組患者的不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，這也表明復(fù)方苦參注射液對(duì)患者無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移近期療效肯定且安全性好，由于研究時(shí)間有限，對(duì)于患者長(zhǎng)期隨訪的工作仍在進(jìn)行中。