惠曉霞，王琪，張文乾

(1.南陽市中心醫(yī)院兒科，河南 南陽 473000；2.河南省兒童醫(yī)院PICU，河南 鄭州 450000；3.南陽市中心醫(yī)院PICU，河南 南陽473000)

長期的臨床隨訪研究顯示，重癥肺炎的發(fā)病率可達(dá)345-455/10萬人左右[1]。特別是在自身免疫力不足、病毒感染流行的患兒中，重癥肺炎的發(fā)病率具有進(jìn)一步的上升趨勢?，F(xiàn)階段臨床上對于重癥肺炎的病情進(jìn)展機(jī)制研究不足，多數(shù)研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)或者自身氧化應(yīng)激性損傷是促進(jìn)重癥肺炎病情進(jìn)展的重要因素[2]，但缺乏更為具體的相關(guān)因子機(jī)制的研究?；罨鞍證（activated protein C，APC）在是重要的生理性抗炎因子，APC的表達(dá)濃度的改變能夠抑制體內(nèi)炎癥因子的激活，降低炎癥細(xì)胞的活性[3]；白細(xì)胞介素-1受體1型（interleukin-1 receptor type 1，IL-1R1）、 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet and lymphocyte ratio，PLR）等，作為炎癥因子相關(guān)指標(biāo)，能夠反應(yīng)或者評估體內(nèi)的炎癥反應(yīng)的程度，評估感染性病情的嚴(yán)重程度[4-6]。為了進(jìn)一步揭示重癥肺炎患兒血清IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR及PLR的變化及其臨床意義，從而為揭示重癥肺炎的病情進(jìn)展機(jī)制，為臨床上重癥肺炎患者的病情評估提供參考，本次研究選取我院兒科收治的肺炎患兒134例，探討了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)變化，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院兒科收治的肺炎患兒134例（肺炎組）、另選40例健康兒童作為對照組，收集時(shí)間2016年1月至2017年9月。肺炎組，男77例、女 57 例，年齡 1～6 歲，平均 3.2±2.0 歲，體質(zhì)量15.6±3.2kg；體溫 38.3～40.0℃，平均 38.9±0.5℃；其中重癥肺炎患兒56例、普通肺炎患兒78例。對照組，男 25例、女 15例，年齡 1～6歲，平均 3.4±1.8歲，體質(zhì)量16.3±3.9kg。兩組研究對象的年齡、性別及體質(zhì)量差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參考中華醫(yī)學(xué)分會呼吸病學(xué)分會的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵重癥肺炎患兒可出現(xiàn)一下任何一種或多種情況：①意識障礙，②呼吸頻率＞30次/min，③血氧分壓（PaO2）＜60mmHg、PaO2/FiO2＜300， ④患者動脈收 縮壓＜90mmHg，⑤并發(fā)膿毒癥休克，⑥胸片檢查可見患者雙側(cè)或多肺葉受累，入院后48h內(nèi)病變范圍擴(kuò)大超過50%，⑦患者出現(xiàn)少尿或腎功能障礙；⑵患兒年齡1～6歲；⑶本研究獲得研究對象家長的知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴外傷；⑵支氣管畸形、異物吸入；⑶近2個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素等藥物；⑷伴有其他基礎(chǔ)疾?。庖邔W(xué)疾病、內(nèi)分泌疾病等）。

1.3 檢測方法 檢測并比較各組血清白細(xì)胞介素-1 受體 1 型（IL-1R1）、活化蛋白 C（APC）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）。清晨采集空腹靜脈血，靜脈血采集，離心后，取血清保存，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測 IL-1R1、APC、sICAM-1。采用電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀(美國雅培i2000)及試劑盒，檢測試劑盒購自福建新大陸生物技術(shù)有限公司；NLR、PLR的檢測采用全自動血細(xì)胞分析儀器進(jìn)行檢測，配套試劑購自羅氏公司。

1.4 臨床肺部感染評分 臨床肺部感染評分（CPIS）：是一項(xiàng)通過綜合評估患者臨床、影像學(xué)、微生物培養(yǎng)判斷患者病情的評分方法，主要包括：體溫、白細(xì)胞、氣道分泌物、氧合情況、肺部浸潤陰影、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，總分12分，評分越高患者的病情越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)表述采用（±s）表示，正態(tài)性檢驗(yàn)采用pp圖或者qq圖，組間比較采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析法；P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎組和對照組的 IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR值水平比較 肺炎組患兒的IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR 值顯著的高于對照組 （P＜0.05）；肺炎組患兒的APC值顯著的低于對照組（P＜0.05）；見表 1。

2.2 不同病情肺炎組患兒的IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR值水平比較 重癥組肺炎組患兒的IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR 值顯著的高于普通組（P＜0.05）；重癥組肺炎組患兒的APC值顯著的低于普通組（P＜0.05）；見表 2。

2.3 重癥肺炎患兒的 IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR水平與CPIS評分的關(guān)系 重癥組肺炎組患兒的 IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR 值與患兒的CPIS評分均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系 （P＜0.05）；重癥組肺炎組患兒的APC值與CPIS呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）；見表 3。

3 討論

重癥感染性病情的進(jìn)展，不僅與炎癥反應(yīng)本身有關(guān)，同時(shí)與調(diào)控炎癥反應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)因子具有更為密切的關(guān)系。臨床上肺部感染性炎癥的擴(kuò)散，能夠通過增加感染性休克、敗血癥或者化膿性腦膜炎等的發(fā)生，從而增加患兒的病死率[7]。特別是在兒童重癥肺炎中，病情的進(jìn)展導(dǎo)致的致殘率或者病死率均可顯著上升，治療效果反而多數(shù)不佳[8]。而本次研究對于患兒重癥肺炎的病情相關(guān)因子的表達(dá)分析研究，一方面可以為重癥肺炎的生物學(xué)治療提供參考，同時(shí)可以為重癥肺炎的臨床預(yù)后評估提供新的選擇。

表1 肺炎組和對照組的IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR值水平比較（±s）

表1 肺炎組和對照組的IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR值水平比較（±s）

組別 n肺炎組對照組t值P值134 40 IL-1R1（ng/ml） APC（pg/ml） sICAM-1（μg/L） NLR PLR 0.53±0.17 0.16±0.04 13.627＜0.001 244.9±44.1 408.5±55.8 19.316＜0.001 34.61±9.28 8.74±3.22 17.293＜0.001 2.67±0.84 0.51±0.06 16.218＜0.001 145.9±43.8 54.2±14.7 13.001＜0.001

表2 不同病情肺炎患兒的IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR值水平比較（±s）

表2 不同病情肺炎患兒的IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR值水平比較（±s）

病情分組 n普通組重癥組t值P值78 56 IL-1R1（ng/ml） APC（pg/ml） sICAM-1（μg/L） NLR 0.40±0.16 0.69±0.13 11.169＜0.001 296.0±42.3 177.3±40.9 16.243＜0.001 28.64±9.09 41.32±8.11 8.326＜0.001 1.95±0.79 3.60±0.81 11.799＜0.001 PLR CPIS評分（分）119.1±40.5 168.2±42.1 6.808＜0.001 6.11±1.46 8.77±1.58 10.049＜0.001

表3 CPIS評分與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果

IL-1R1、sICAM-1，可以通過誘導(dǎo)下游細(xì)胞炎癥因子如IL-6、IL-10等的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等對于肺泡上皮組織的浸潤或者損傷，促進(jìn)病情的進(jìn)展[9]；IL-1R1、sICAM-1 在促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷或者加劇細(xì)胞膜的不穩(wěn)定性等方面同樣發(fā)揮了重要作用，基礎(chǔ)研究也顯示，IL-1R1、sICAM-1等可以通過影響細(xì)胞膜上離子通道的開放[10]，進(jìn)而進(jìn)一步加劇肺泡組織的缺血和炎癥性損傷[11]；NLR是反應(yīng)患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞激活程度的重要指標(biāo)，NLR的上升往往提示患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞的上調(diào)和作用強(qiáng)度的增強(qiáng)[12]；PLR能夠反應(yīng)血小板的活化程度，PLR越高，提示血小板的激活程度越高，其導(dǎo)致的局部血管的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)越高，缺血性改變越為明顯；APC作為體內(nèi)的重要的保護(hù)性糖蛋白因子，其表達(dá)濃度的上升能夠抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)免疫反應(yīng)等，并能夠在降低上皮細(xì)胞的損傷性凋亡、保護(hù)細(xì)胞膜完整性等方面發(fā)揮作用。臨床上較多的研究探討了IL-1R1、sICAM-1等與兒童重癥肺炎的病情關(guān)系，但對于APC蛋白的分布研究及其與患者肺部感染性病情的關(guān)系研究不足。

本次研究通過相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的分析研究發(fā)現(xiàn)，IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR 等的表達(dá)呈現(xiàn)出了明顯的差異化趨勢，其中APC的表達(dá)濃度明顯下降，而 IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR 等的表達(dá)均明顯上升，提示了相關(guān)炎癥因子指標(biāo)均可能影響到了重癥肺炎的病情進(jìn)展過程中[13]：⑴NLR、PLR能夠通過反應(yīng)患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞或者血小板的活性及數(shù)量，促進(jìn)體內(nèi)炎癥信號通路NOTCH的激活，增強(qiáng)血小板激活導(dǎo)致的血流動力學(xué)的紊亂，影響到肺部血管內(nèi)皮的損傷；⑵APC表達(dá)的下降，失去了其對于肺泡局部炎癥因子的抑制作用，降低了自身T淋巴細(xì)胞的免疫活性，干預(yù)到了免疫紊亂的發(fā)生。Lorenzo M等[14]研究者在探討了72例樣本量的重癥肺炎患者的血清學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)sICAM-1的表達(dá)可平均上升25%以上，同時(shí)重癥肺炎患兒的治療預(yù)后越差，治療后的肺功能指標(biāo)越差，sICAM-1的上升越為明顯。在不同的病情中，可以發(fā)現(xiàn) IL-1R1、APC、sICAM-1、NLR、PLR等的表達(dá)同樣具有一定的差別，其中隨著患者病情的加重，IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR 等指標(biāo)的表達(dá)可明顯上升，而APC濃度的表達(dá)可顯著下降，這些均提示了相關(guān)指標(biāo)與重癥肺炎患者的病情關(guān)系，這主要考慮與肺炎病情進(jìn)展過程中氧化應(yīng)激損傷的甲減、炎癥瀑布式反應(yīng)的激活等有關(guān)。臨床肺部感染評分 （Clinical pulmonary infection score，CPIS）是通過綜合性評估肺部影像學(xué)檢查、臨床癥狀等的病情評估方式[15]，本次研究中可以發(fā)現(xiàn)IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR 值與患兒的 CPIS 評分均呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，而APC值與CPIS呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步提示了相關(guān)指標(biāo)與重癥肺炎患者的病情關(guān)系。

綜上所述，重癥肺炎患兒IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR值較健康及普通肺炎患兒升高顯著，與肺部感染嚴(yán)重程度呈顯著的正相關(guān)關(guān)系，APC的表達(dá)顯著下降，其與肺部感染嚴(yán)重程度呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。因此，檢測IL-1R1、sICAM-1、NLR、PLR、APC水平對于重癥肺炎患兒的病情判斷、指導(dǎo)治療具有重要的臨床價(jià)值。