陳萬貞，張珂，李帥，孫永杰，尹海慶

(河南宏力醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)453400)

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤，我國肺癌發(fā)病率在過去數(shù)十年顯著上升，目前肺癌發(fā)病率、死亡率均高居我國惡性腫瘤首位[1，2]。小細胞肺癌（SCLC）是肺癌常見類型之一，其惡性程度高、進展快，診斷明確時約2/3的SCLC患者存在遠處轉(zhuǎn)移，而化療是其重要的治療手段。EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）為初治廣泛期SCLC的首選化療方案，各大指南均推薦順鉑一次性使用且加強水化、利尿[3，4]，而在臨床工作中，很多醫(yī)生因擔心大劑量順鉑的腎臟毒性而選擇分次給藥。本研究即探討大劑量順鉑單次或分次給藥對SCLC患者腎功能的影響，并分析血清胱抑素C（Cys C）診斷化療后早期腎功能損害的臨床價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月-2016年7月河南宏力醫(yī)院經(jīng)氣管鏡或肺穿刺活檢證實為SLCL的80例患者。納入標準：①初次確診，既往無SLCL治療史；②按照美國退伍軍人協(xié)會臨床分期為廣泛期；③ECOG評分≤1分；④血常規(guī)、肝腎功能無異常；⑤無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，無明顯合并癥，骨髓儲備能力良好。將上述患者分為單次組和分次組，每組40例。該臨床研究通過本院倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。單次組：中位年齡 61歲（44～70歲），男性 28例，女性 12例，ECOG評分0分17例，ECOG評分1分23例；分次組：中位年齡 59歲（42～70歲），男性 27例，女性13例，ECOG評分0分19例，ECOG評分1分21例。兩組性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 80例患者排除化療禁忌癥，采用標準一線EP方案化療，單次組：依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，d1-3； 順鉑75mg/m2靜脈滴注，d1；21d為1個周期，常規(guī)水化、利尿處理。分次組依托泊苷100mg/m2靜脈滴注，d1-3；順鉑25mg/m2靜脈滴注，d1-3；21d為1個周期。

1.3 檢測指標、方法及試劑 所有患者初次化療前及化療后第4d分別抽取空腹靜脈血5ml，測定血清BUN、Cr、Cys C，同時收集24h尿液并測定尿Cr濃度，Ccr公式按照 《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[5]計算：Ccr(ml/min)=尿 Cr(μmol/L)×尿流量 (ml/min)×1.73m2/SCr(μmol/L)×體表面積(m2)。 血清 BUN、Cr、Cys C以及尿Cr均在貝克曼AU5800全自動生化分析儀上完成，血清Cys C采用乳膠顆粒增強免疫比濁法檢測，均采用貝克曼原裝試劑。Cr正常參考值 ：53.0 ～123.0μmol/L，BUN 正 常 參 考 值 ：2.8 ～8.3mmol/L，Ccr正常參考值：（105±20）ml/min（男）、（95±20）ml/min （女），Cys C 正常參考值：0～1.5mg/L。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料采用χ2檢驗分析，計數(shù)資料采用t檢驗分析，繪制ROC曲線，同時計算曲線下面積 （AUC）、靈敏度、特異度以及約登指數(shù)（Youden），分析其最佳臨床診斷臨界值，應用MedCalc15.2.2對ROC曲線下面積進行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清各指標的檢測結(jié)果 化療前、化療后，兩組患者之間血清 BUN、Cr、Cys C，Ccr比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與化療前相比，兩組患者血清BUN、Cr、Cys C在化療后均顯著增高，Ccr化療后則顯著減低（P＞0.05）。 見表1。

2.2 血清Cys C對化療后早期腎功能損害的診斷作用 以Ccr＜75ml/min為腎功能損害的判斷標準，將化療后的患者分為腎功能損害組、腎功能正常組。以靈敏度為縱坐標，（1-特異度）為橫坐標繪制ROC曲線，見圖1。血清Cys C、BUN、Cr診斷化療后早期腎功能損害的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.951、0.603、0.621， 血清Cys C的AUC顯著高于 BUN、Cr（P＜0.01），并由此得到 Cys C 診斷化療后早期腎功能損害的最佳臨界值為1.34mg/L，其靈敏度為88.9%，特異度為93.5%。

表1 兩組患者血清各指標的檢測結(jié)果（±s）

表1 兩組患者血清各指標的檢測結(jié)果（±s）

時間 分組化療前化療后單次組（40例）分次組（40例）單次組（40例）分次組（40例）BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） Cys C（mg/L） Ccr（ml/min）4.60±1.55 4.89±1.52 5.19±1.82 5.45±1.83 54.51±10.51 55.09±9.70 66.49±16.00 68.11±15.43 0.69±0.29 0.69±0.29 1.09±0.59 1.10±0.57 117.94±36.78 116.23±34.16 97.93±31.47 95.70±29.93

圖1血清Cys C、BUN、Cr診斷化療后早期腎功能損害的ROC曲線分析

3 討論

SCLC是肺癌中常見的類型之一，具有惡性程度高，進展快的特點，對放化療比較敏感[6，7]?；熓菑V泛期SCLC主要治療手段，EP方案化療顯示了良好的效果，顯著延長了患者的生存期，故EP方案被各大指南推薦為廣泛期SCLC患者一線化療首選方案[3，4]。

順鉑是SCLC化療最常用的藥物，它可以抑制腫瘤細胞的DNA復制過程，在高濃度時還可以抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，損害細胞膜結(jié)構(gòu)，其與DNA的結(jié)合量較高，從而抑制腫瘤細胞的增殖。順鉑抗癌譜廣，療效確切，但不良反應相對較大，進入人體后廣泛分布于肝、腎、膀胱、前列腺等部位，主要通過腎臟排泄，故腎臟毒性是較常見的副反應，且與順鉑的用藥劑量及頻率有關(guān)[8，9]。楊生輝[10]等研究顯示順鉑分次給藥療效觀察臨床試驗中，毒副反應觀察中肌酐增高與單次給藥組無明顯差異。本研究顯示單次給藥或分次給藥兩種不同給藥方式對SCLC患者化療后腎功能損害差異無統(tǒng)計學意義，臨床醫(yī)生懼怕的大劑量順鉑導致的腎功能損害增加，甚至是腎功能衰竭，通過本研究可以看出并未增加，與上述研究結(jié)果一致。

Ccr是臨床評價腎功能狀態(tài)的較為可靠的指標，但觀察、計算較為繁瑣，故很多臨床醫(yī)生忽視了它的檢查，尤其是順鉑為主方案化療后，很多醫(yī)生僅僅從腎功能檢測查看有無腎功能損害，但很多早期腎功能輕度損害的患者BUN、Cr均正常，從而忽視了很多早期腎功能損害的患者，如果可以找到一種檢測較為方便的指標替代Ccr將大大提高臨床醫(yī)生對初期腎功能損害的患者的認識，從而為調(diào)整鉑類藥物提供依據(jù)。

血清Cys C能夠順利通過腎小球濾過，幾乎全部在腎小球近曲小管中進行，不會吸收入血，而且腎小球亦不會分泌，不受年齡、性別、腫瘤、炎癥等多種狀態(tài)影響，很多臨床研究顯示血清胱抑素C對腎功能損害有較好的預測價值[11-14]，但對化療后早期腎功能損害有無相關(guān)價值，臨床研究相對較少，蔡訊[15]等研究顯示血清胱抑素C在惡性腫瘤含順鉑化療患者腎功能損害評價中有一定價值，本研究顯示血清胱抑素C對化療后早期腎功能損害有較高的靈敏度、特異度，可以作為內(nèi)生肌酐清除率的良好替代指標，與上述結(jié)果一致。

綜上所述，本研究顯示大劑量順鉑單次或分次給藥對SCLC患者腎功能影響差異無統(tǒng)計學意義，血清Cys C可以作為化療后早期腎功能損害評估的可靠指標。但本研究為單中心研究，且例數(shù)相對較少，需要擴大樣本量的多中心研究進一步證實。