(1.南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽(yáng) 421000；2.新型抗體藥物及其智能運(yùn)輸系統(tǒng)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 懷化 418000)

2007年，Umetani等[1]發(fā)現(xiàn)了一種天然存在的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM)，即27-羥基膽固醇(27-Hydroxycholesterol，27HC或27-OHC)。27HC是一種具有雌激素樣作用的膽固醇初級(jí)代謝物，能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲。27HC在癌癥中的作用主要取決于其內(nèi)源性SERMs和肝X受體(Liver X Receptor，LXR)調(diào)節(jié)劑的功能，可以通過(guò)調(diào)節(jié)ER和LXR的轉(zhuǎn)錄活性在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。

細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平會(huì)調(diào)節(jié)癌癥中許多固有激活或失調(diào)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，反之亦然。流行病學(xué)研究證實(shí)了肥胖和血漿循環(huán)膽固醇水平升高是乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并與患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[2]；而長(zhǎng)期使用他汀類降膽固醇藥物會(huì)導(dǎo)致乳腺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，還與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和霍奇金淋巴瘤等數(shù)十種惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[3]。簡(jiǎn)而言之，27HC在很多腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，特別是發(fā)病率高且存在性別特異性的惡性腫瘤。本文就27HC在乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹了27HC在有關(guān)癌癥中的重要作用及未來(lái)研究的潛在方向。

1 27HC的生物合成和分解代謝

參與調(diào)控27HC含量的關(guān)鍵酶是細(xì)胞色素P450氧化酶系膽固醇27α羥化酶(CYP27A1)和25α7羥化酶(CYP7B1)，它們分別起催化合成和分解代謝作用，兩者具有顯著的同源性。CYP27A1主要在肝臟、乳腺癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，CYP7B1則在體內(nèi)廣泛分布[4]。將CYP27A1導(dǎo)入細(xì)胞可刺激膽固醇外流，催化膽固醇羥基化為27HC并調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)。CYP7B1則催化肝外組織中膽固醇分解代謝途徑的第一步反應(yīng)。已知細(xì)胞內(nèi)膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及其進(jìn)入線粒體的通量均受類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白1(Steroidogenic acute regulatory protein，StAR 或STARD1)和StAR相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)域蛋白3(StAR related lipid transfer domain containing 3，STARD3)的嚴(yán)格調(diào)節(jié)；而StAR可直接將膽固醇遞送至線粒體內(nèi)膜中，經(jīng)CYP27A1催化作用后在酸性途徑中合成27HC。因此，膽固醇進(jìn)入線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程以及CYP27A1的表達(dá)和活性是內(nèi)源性合成27HC的兩個(gè)限速步驟，27HC會(huì)被駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的CYP7B1進(jìn)一步羥基化，所得的7a-羥化代謝物也最終被代謝為膽汁酸[5]。27HC的生物合成和分解代謝過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 27HC的生物合成和分解代謝

1.1 CYP27A1在腫瘤中的作用

CYP27A1是一種可以組織特異性地調(diào)節(jié)雌激素和LXR的多功能氧固醇，也是人體內(nèi)唯一一種能將膽固醇催化為27HC的細(xì)胞色素P450氧化酶。有報(bào)道稱他汀類藥物可有效降低血清中的27HC水平，并使腫瘤中的CYP27A1表達(dá)失調(diào)。CYP27A1與乳腺癌生理病理學(xué)和預(yù)后之間的關(guān)系密切。CYP27A1的表達(dá)是影響乳腺癌患者總體生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率等預(yù)后指標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CYP27A1在原發(fā)性乳腺癌中的表達(dá)存在異質(zhì)性，CYP27A1高水平表達(dá)與高腫瘤分級(jí)，ER陰性和基底樣亞型顯著相關(guān)[6]。與正常人相比，分化良好的早期乳腺癌患者，其血漿CYP27A1水平偏低而CYP7B1水平偏高。當(dāng)CYP27A1高表達(dá)時(shí)或CYP7B1表達(dá)缺失時(shí)，27HC的水平也隨之升高，并通過(guò)介導(dǎo)ER或LXR在乳腺癌中發(fā)揮重要作用。

在前列腺腫瘤中CYP27A1基因的表達(dá)明顯低于正常，而侵襲性癌癥患者該基因的表達(dá)更低。CYP27A1的表達(dá)活性是27HC在前列腺癌中發(fā)揮作用的重要影響因素之一。Alfaqih等[7]提出，CYP27A1的表達(dá)與前列腺癌的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)；較低的CYP27A1轉(zhuǎn)錄水平與較短的無(wú)病生存期和較高的腫瘤分級(jí)有關(guān)。此外，低CYP27A1表達(dá)和高膽固醇合成會(huì)增加致死性前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，27HC可以上調(diào)人前列腺癌細(xì)胞(PC3)中CYP27A1表達(dá)，而過(guò)表達(dá)的CYP27A1會(huì)抑制前列腺癌細(xì)胞(LNCaP和22RV1)異種移植物的細(xì)胞增殖。CYP27A1是調(diào)控膽固醇的關(guān)鍵基因，CYP27A1/27HC信號(hào)軸失調(diào)在前列腺癌發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

CYP27A1和CYP7B1在子宮內(nèi)膜癌中均有表達(dá)且表達(dá)量與癌癥分化程度有關(guān)。子宮內(nèi)膜癌組織中CYP27A1的表達(dá)明顯高于正常組織，CYP7B1則與之相反。雖然低分化子宮內(nèi)膜癌中CYP7B1的表達(dá)顯著低于中分化癌癥，但CYP27A1在低分化子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)水平則更高。因此CYP27A1可能是乳腺癌等惡性腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

1.2 CYP7B1在腫瘤中的作用

CYP7B1在不同組織中通過(guò)作用于不同底物產(chǎn)生多種生理功能，可以催化類固醇和氧固醇羥基化、促進(jìn)膽固醇生成膽汁酸和調(diào)節(jié)雌激素和雄激素的信號(hào)傳導(dǎo)，而27HC的異常增加與CYP7B1的缺失有關(guān)。

乳腺癌組織中CYP7B1的表達(dá)水平與正常乳腺組織相比減少了50%，血清總膽固醇升高的乳腺癌患者血漿中的CYP7B1表達(dá)明顯低于總膽固醇正常的患者[4]。CYP7B1的表達(dá)減少會(huì)降低乳腺癌患者的生存率。此外，與ER陰性乳腺癌相比，ER陽(yáng)性乳腺癌中CYP7B1基因的表達(dá)出現(xiàn)特異性失調(diào)，并與患者的臨床分期密切相關(guān)。

CYP7B1參與了包括雄激素代謝在內(nèi)的許多代謝過(guò)程。CYP7B1啟動(dòng)子區(qū)域的局部甲基化能顯著促進(jìn)其基因轉(zhuǎn)錄，其表達(dá)還會(huì)伴隨著前列腺癌的發(fā)展而增加。CYP7B1在高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤(PIN)和前列腺癌組織中的表達(dá)均高于正常前列腺組織。在嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)CYP7B1可對(duì)前列腺癌細(xì)胞激素水平起調(diào)節(jié)作用。雄激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)CYP7B1介導(dǎo)的代謝來(lái)控制雌激素在前列腺內(nèi)的水平，而CYP7B1介導(dǎo)的催化作用也可以減少一些雄激素反應(yīng)。另外，雄激素和雌激素對(duì)LNCaP細(xì)胞中CYP7B1轉(zhuǎn)錄也有一定的影響。

2 27HC與腫瘤

27HC與惡性腫瘤的關(guān)系非常密切。27HC可以通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑在腫瘤的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，27HC可以激活ERK 1/2和Akt信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。 在乳腺癌和前列腺癌中發(fā)現(xiàn)，27HC不僅在血管內(nèi)皮中誘導(dǎo)PI3K/Akt活化，還能介導(dǎo)JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)，進(jìn)而發(fā)揮致癌作用。其次，27HC對(duì)LXR依賴性和LXR非依賴性調(diào)節(jié)能增加JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化，且27HC誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖可以通過(guò)激活LXR來(lái)進(jìn)行抑制。

27HC通過(guò)各種機(jī)制在不同的永生化細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。27HC經(jīng)外源性凋亡途徑，誘導(dǎo)相關(guān)死亡受體與腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)和Fas配體(Fas ligand，F(xiàn)asL)等促炎或促凋亡細(xì)胞因子結(jié)合，使死亡受體結(jié)構(gòu)域寡聚化，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物激活效應(yīng)器半胱天冬酶(Caspase3/6/7)后啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8]。此外，27HC還可以引發(fā)線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，降低線粒體膜電位，誘導(dǎo)胞內(nèi)Ca2+失調(diào)，隨后激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)內(nèi)在凋亡途徑來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

在不同的疾病模型中發(fā)現(xiàn)了27HC可以誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子等的表達(dá)，并引起全身性或組織范圍的局部炎癥。27HC通過(guò)直接激活TLR4/NF-κB、ERK1/2和JNK等信號(hào)通路[9]，上調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素8(Interleukin- 8，IL-8)、白細(xì)胞介素1β(Interleukin- 1β，IL-1β)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP-1)和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β(Macrophage inflammatory protein-1β，MIP-1β)等的表達(dá)，進(jìn)而參與腫瘤發(fā)生、腫瘤基質(zhì)的調(diào)節(jié)、血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移，以此來(lái)構(gòu)成腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制基礎(chǔ)。

2.1 27HC在乳腺癌中的作用

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率極高的惡性腫瘤。27HC作為膽固醇和乳腺癌發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以直接參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。ER陽(yáng)性乳腺癌患者與無(wú)癌對(duì)照組相比，正常乳腺組織中的27HC含量增加，癌組織的27HC含量則進(jìn)一步升高。其次，絕經(jīng)后婦女27HC的循環(huán)濃度增加，并伴隨著乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加。另外，服用他汀類藥物的患者乳腺癌發(fā)病率和復(fù)發(fā)率均降低[3]，而經(jīng)飲食改良降低總膽固醇、抗雌激素治療或直接停止補(bǔ)充27HC，不僅抑制了腫瘤的侵襲性還能減少肥胖和代謝綜合征對(duì)乳腺癌發(fā)病率的影響。

2.1.1 27HC與ER信號(hào)通路 27HC可以通過(guò)介導(dǎo)ER和LXR的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。27HC可由MCF7細(xì)胞產(chǎn)生，并刺激細(xì)胞自主性、ER依賴性和GDNF-RET依賴性增殖。27HC對(duì)ER的調(diào)節(jié)作用主要取決于ER的轉(zhuǎn)錄活性[1]。Nelson等[4]通過(guò)敲除CYP7B1來(lái)增加血漿和腫瘤內(nèi)27HC的水平，建立了MMTV-PyMT小鼠模型，首次揭示了27HC促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和減少腫瘤發(fā)展?jié)摲诘淖饔萌Q于ER轉(zhuǎn)錄活性。

2.1.2 27HC與LXR信號(hào)通路 然而，27HC還是 LXR的配體激動(dòng)劑，LXR作為膽固醇代謝的感受器和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，同樣影響著乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。在ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞(MCF7和T47D)中激活LXR會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其侵襲和遷移，但ER陰性乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB231)和HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞(SK-BR3)的增殖能力則不受影響；另一方面，激活LXR還會(huì)下調(diào)ERα和多種參與細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，如細(xì)胞S期激酶相關(guān)蛋白2(S-phase kinase-associated protein 2，SKP2)，細(xì)胞周期蛋白A2(Cyclin A2)，細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)[10]。此外，LXR激活會(huì)抑制PI3K/Akt活化進(jìn)而減少M(fèi)CF7細(xì)胞的增殖。這種LXR誘導(dǎo)的PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)抑制作用和隨后的細(xì)胞增殖減弱均歸因于LXR-靶基因，即磷酸酶和張力蛋白同源基因(Gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)以及PH結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)蛋白磷酸酶(PH domain and leucine rich repeat protein phosphatase-like，PHLPPL)表達(dá)的增加。

2.1.3 27HC與其他信號(hào)通路 27HC還能以不依賴ER和LXR的方式促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。一方面，在MCF7細(xì)胞中，27HC可以通過(guò)調(diào)節(jié)p53和E3泛素連接酶小鼠雙微體2(Murine double minute2，MDM2)的活性來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖[11]。另一方面，27HC可以抑制Myc穩(wěn)定性負(fù)調(diào)節(jié)因子：蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A，PP2A)，小C-末端結(jié)構(gòu)域磷酸酶1(Small C-terminal domain phosphatase 1，SCP-1)和泛素化蛋白酶(F-box/WD repeat-containing protein 7，F(xiàn)BW7)的表達(dá)，增加Myc在MCF7細(xì)胞中的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn)Myc靶蛋白Ki67和SKP2的表達(dá)及細(xì)胞增殖[12]；還會(huì)上調(diào)SET蛋白和PP2A的癌性抑制因子(Cancerous inhibitor of PP2A，CIP2A)的表達(dá)水平[13]。此外，27HC和LXR合成激動(dòng)劑GW3965均能誘導(dǎo)鋅指蛋白(Snail1)，波形蛋白(Vimentin)和成纖維細(xì)胞激活蛋白(Fibroblast activation protein，F(xiàn)APα)的表達(dá)，使乳腺癌細(xì)胞(E0771和Met1)呈現(xiàn)EMT樣形態(tài)學(xué)變化。再者，27HC對(duì)乳腺癌細(xì)胞的血管生成、遷移和侵襲能力的促進(jìn)作用與STAT3的磷酸化程度以及轉(zhuǎn)錄活性關(guān)系密切。27HC激活STAT3會(huì)誘導(dǎo)E盒鋅指蛋白1(Zinc finger E-box-binding homeobox 1，ZEB1)，基質(zhì)金屬肽酶9(Matrix metallopeptidase 9，MMP9)和Vimentin表達(dá)增加并伴隨E-鈣粘蛋白(E-cadherin)表達(dá)的減少[14]。27HC在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用總結(jié)見(jiàn)圖2。

圖2 27HC在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用

2.2 27HC在前列腺癌中的作用

高血漿膽固醇水平是發(fā)展前列腺癌的重要危險(xiǎn)因素，與高度特異性前列腺癌的發(fā)病率呈正相關(guān)，降膽固醇藥物可以降低患晚期前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)，膳食膽固醇能直接影響高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的發(fā)病機(jī)制，比如高膽固醇飲食可以促進(jìn)TRAMP小鼠模型中前列腺癌血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移；而他汀類藥物并卻不能改善前列腺癌患者的預(yù)后[3]，這提示了膽固醇本身可能并不是前列腺癌的關(guān)鍵病因?qū)W因素。因此，人們開(kāi)始將研究氧固醇(膽固醇氧化產(chǎn)物和代謝物)并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血漿中含量最豐富的氧固醇27HC的水平在前列腺癌組織中顯著升高，提示27HC才是關(guān)系前列腺癌發(fā)生發(fā)展的真正風(fēng)險(xiǎn)因素。27HC可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞增殖，還可以減弱多西紫杉醇(Docetaxel)對(duì)非致瘤性前列腺上皮細(xì)胞(RWPE-1)的促凋亡作用。

2.2.1 27HC與ER信號(hào)通路 27HC可以調(diào)控ER和LXR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄及其在前列腺癌中的作用和機(jī)制，且在去勢(shì)抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)中的作用尤為突出。正常的前列腺上皮細(xì)胞以及前列腺癌細(xì)胞能同時(shí)表達(dá)ERα和ERβ。盡管人們已經(jīng)形成將ERα作為促增殖和致癌因子的共識(shí)，但ERβ在前列腺癌的發(fā)展和EMT等過(guò)程中卻有著異常復(fù)雜的作用，如ERβ的促凋亡和抗增殖作用等。然而，Raza等[15]發(fā)現(xiàn)27HC促進(jìn)LNCaP和PC3細(xì)胞的增殖必須激活ERβ。27HC在LNCaP和PC3細(xì)胞中上調(diào)ERβ表達(dá)而ERα無(wú)明顯變化，ERβ特異性抑制劑可以減弱27HC誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用。另外，27HC對(duì)LNCaP和PC3細(xì)胞侵襲的抑制作用同樣取決于ERβ的活性[15]。雖然ERβ是前列腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的抑制因子，但不同的ERβ亞型對(duì)EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移可能會(huì)存在不同的影響。

2.2.2 27HC與LXR信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)，27HC可以通過(guò)降低Akt的Thr308和Ser473殘基處的磷酸化水平，進(jìn)一步抑制Akt的活化，發(fā)揮抑增殖作用。而Akt在信號(hào)通路中的下調(diào)、膽固醇從頭合成和促炎細(xì)胞因子表達(dá)的降低均與LXR的活化有關(guān)。LXR激動(dòng)劑T0901317可以通過(guò)增加細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，CDKN1B)p27Kip-1表達(dá)，減少S期細(xì)胞數(shù)目，最終抑制LNCaP細(xì)胞增殖；相反，LXRα/β雙敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠前列腺上皮內(nèi)瘤的形成并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性增殖。此外，在LNCaP和PC3細(xì)胞中，增強(qiáng)雄激素受體(Androgen receptor,AR)的轉(zhuǎn)錄活性會(huì)下調(diào)LXR靶基因的表達(dá)；同時(shí)，激活LXR也會(huì)減弱前列腺癌細(xì)胞(DU145和LNCaP)中AR的轉(zhuǎn)錄活性及AR靶基因的表達(dá)。還有較多的證據(jù)表明在前列腺癌中LXR-AR與AR之間存在信號(hào)串?dāng)_，而這對(duì)于膽固醇和脂質(zhì)代謝都至關(guān)重要[15]。LXR或可以作為有效的治療靶點(diǎn)來(lái)抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。

2.2.3 27HC與其他信號(hào)通路 除此之外，27HC還可以介導(dǎo)其它信號(hào)傳導(dǎo)途徑在前列腺癌中發(fā)揮作用。27HC可以在RWPE-1細(xì)胞中提高AR轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)AR-靶基因和前列腺特異性抗原的表達(dá)水平并增強(qiáng)AR與雄激素應(yīng)答元件的結(jié)合，而敲低AR則可顯著減弱27HC誘導(dǎo)的增殖作用。27HC通過(guò)抑制膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(Sterol-regulatory element binding protein 2，SREBP2)的活化，下調(diào)低密度脂蛋白受體(Low-Density Lipoprotein Receptor，LDL-R)的表達(dá)，進(jìn)而降低前列腺癌細(xì)胞中膽固醇的含量；還可以促進(jìn)PC3細(xì)胞中兩種異染色質(zhì)蛋白1(Heterochromatin protein 1，HP1)即HP1α和HP1β的表達(dá)來(lái)抑制了LNCaP和PC3細(xì)胞的侵襲和遷移[15]。 跨膜蛋白受體(Patched，Ptc)與腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSCs)增殖高度相關(guān)，是Sonic hedgehog(Shh)/Smoothened(Smo)信號(hào)通路的重要組分和調(diào)節(jié)因子。27HC不僅能上調(diào)Ptc的表達(dá)水平來(lái)發(fā)揮促增殖作用，還能上調(diào)鋅指蛋白2(GLI family zinc finger 2，GLI2)和鋅指蛋白3(GLI family zinc finger 3，GLI3)的表達(dá)，而GLI2和GLI3能直接與Shh/Smo信號(hào)通路偶聯(lián)，進(jìn)一步介導(dǎo)前列腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。27HC在前列腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用總結(jié)見(jiàn)圖3。

圖3 27HC在前列腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用

2.3 27HC在子宮內(nèi)膜癌中的作用

子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。研究證實(shí)，肥胖和代謝綜合征以及飲食中膽固醇的消耗與子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)，肥胖被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌主要且可改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。子宮內(nèi)膜癌常見(jiàn)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女[2]。如果體內(nèi)雌激素水平過(guò)多會(huì)增加患Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素及其代謝物可以誘導(dǎo)乳腺和子宮內(nèi)膜細(xì)胞過(guò)度增殖及DNA損傷進(jìn)而促成了惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常女性，子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)27HC水平異常升高，而27HC水平的升高同樣會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

ER和LXR不同亞型在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)水平與癌癥的分化等級(jí)有關(guān)。與正常絕經(jīng)后女性相比，在高分化子宮內(nèi)膜癌患者的上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中能檢測(cè)到ERα的表達(dá)，但其在低分化癌癥中的表達(dá)則顯著降低。相反，在高、中、低分化的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌中都容易檢測(cè)到ERβ剪接變體(ERβ 1,2,5)的表達(dá)。體外研究表明，與低分化子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞(MFE 280)相比，中度分化子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞(RL95)LXRα mRNA水平顯著降低，LXRβ mRNA水平無(wú)明顯差異。所以，27HC對(duì)子宮內(nèi)膜癌的作用可能與ER和LXR亞型在疾病不同階段的生物利用度有關(guān)。

Gibson等[2]發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞(Ishikawa和RL95)中，27HC可以選擇性激活ER并促進(jìn)細(xì)胞增殖，而其對(duì)MFE280細(xì)胞增殖無(wú)明顯作用；另外，用GW3965靶向激活LXR可以顯著減弱27HC對(duì)Ishikawa和RL95細(xì)胞的增殖作用。因此27HC可以通過(guò)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌上皮細(xì)胞的增殖來(lái)增加子宮內(nèi)膜癌的惡性程度?？傊?，膽固醇代謝異常和27HC水平升高都可以激活ER依賴性途徑，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展進(jìn)程[2]，而其是否還具有除促細(xì)胞增殖以外的作用仍需進(jìn)行更多更深入地研究。

2.4 27HC在其它惡性腫瘤中的作用

文獻(xiàn)報(bào)道，27HC在肺癌、胃癌、膀胱癌和結(jié)腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生重要作用。肺癌組織內(nèi)含有豐富的27HC，其合成酶CYP27A1在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)也高于正常肺細(xì)胞。27HC對(duì)ER的激動(dòng)或拮抗作用具有細(xì)胞或組織類型特異性。研究表明27HC通過(guò)激活ERβ來(lái)促進(jìn)ERβ陽(yáng)性肺癌細(xì)胞增殖，但不影響ER陰性或ERα陽(yáng)性肺癌細(xì)胞的增殖；27HC上調(diào)LXR的表達(dá)，減少ER陰性肺癌細(xì)胞(A549)膽固醇的攝入和從頭合成并抑制了細(xì)胞活力和增殖[17]。其它方面，27HC通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展；27HC可以通過(guò)抑制mir-139的表達(dá)和激活stat3/c-fos/nfatc1途徑促進(jìn)肺腺癌微環(huán)境中破骨細(xì)胞的形成進(jìn)一步加快腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。此外，文獻(xiàn)報(bào)道了，27-HC可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、降低細(xì)胞的活力，且其對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用與細(xì)胞毒性或細(xì)胞凋亡無(wú)關(guān)。體外研究證實(shí)，經(jīng)27-HC處理的結(jié)腸癌細(xì)胞(Caco2)中總AKT水平增加而p-AKT水平卻顯著降低[18]。27-HC可能通過(guò)下調(diào)p-AKT水平來(lái)抑制Caco2細(xì)胞增殖，而不是通過(guò)作用于LXR和ER。CYP27A1/ 27HC還可以通過(guò)LXR途徑上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1(ATP-binding cassette sub-family G member 1，ABCG1)和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP-binding cassette sub-family A member 1，ABCA1)，下調(diào)LDLR的表達(dá)，進(jìn)而降低膀胱癌細(xì)胞(T24和UM-UC-3)中的膽固醇水平并抑制細(xì)胞增殖[19]。Guo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者的鄰近正常粘膜組織和胃液相比，人胃癌組織和癌胃液中27HC的水平顯著升高；27HC可能通過(guò)激活LXR來(lái)抑制胃癌細(xì)胞(HGC-27)的增殖和遷移。

3 總結(jié)與展望

膽固醇代謝物27HC是內(nèi)源性SERM和LXR調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)為醫(yī)學(xué)研究開(kāi)辟了新的前沿，特別是在惡性腫瘤領(lǐng)域。然而，27HC在惡性腫瘤中的生物學(xué)功能及其對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控作用與腫瘤類型、臨床分期及分化程度密切相關(guān)。盡管不少研究已經(jīng)證實(shí)了27HC在腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、EMT、侵襲和遷移等方面所產(chǎn)生的影響，但其與乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌等疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其具體作用機(jī)制還尚未完全明確。本綜述介紹了27HC對(duì)ER、LXR和其它信號(hào)通路及其合成代謝關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)作用在相關(guān)腫瘤發(fā)展進(jìn)程中產(chǎn)生的重要影響，為研究人員提供了新的研究思路和方向，同時(shí)對(duì)腫瘤內(nèi)分泌治療等方面的臨床用藥臨床用藥也具有一定的指導(dǎo)意義。調(diào)控膽固醇水平或是生活方式干預(yù)和藥理干預(yù)治療的潛在目標(biāo)。CYP27A1和CYP7B1可作為乳腺癌、前列腺癌等疾病預(yù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)及監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物，而CYP27A1和LXR或是治療這幾種癌癥的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)。合理使用降脂藥物或CYP27A1靶向抑制劑可有效抑制惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。本綜述重點(diǎn)介紹了27HC在乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌中的作用，但其在肺癌、胃癌、膀胱癌和結(jié)腸癌等其他癌癥中的作用還需要研究人員進(jìn)行更深入更系統(tǒng)的研究。