梁 勇1，周林裕2

(西安交通大學(xué)附屬3201醫(yī)院 1. 神經(jīng)內(nèi)科，2. 神經(jīng)外科，陜西 西安 723000)

癲癇是一種表現(xiàn)為慢性、反復(fù)、短暫的腦功能失調(diào)綜合征，其發(fā)病率僅次于腦卒中[1]，嚴(yán)重影響患者身心健康。約1/3的癲癇患者不能通過服用單藥或多種藥物得到較好的癲癇發(fā)作控制，近年來越來越多循征醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)外科對癲癇的治療價(jià)值[2]。功能區(qū)癲癇病灶起源于功能區(qū)或周圍皮層，常規(guī)手術(shù)切除不當(dāng)極大可能會(huì)引起功能障礙。功能區(qū)電凝熱灼術(shù)是功能區(qū)癲癇的主要治療方法，通過雙電凝熱灼功治療癲癇，已取得一定療效[3]。神經(jīng)生長因子有助于神經(jīng)生長和修復(fù)，且可以參與促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖和分化，對神經(jīng)異常發(fā)生過程具有重要的調(diào)控作用。蔣國會(huì)等[4]學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)生長因子將是抗癲癇發(fā)作的一個(gè)新靶標(biāo)。國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道均顯示，神經(jīng)生長因子對癲癇患者具有腦保護(hù)，改善其認(rèn)知、記憶功能作用，但是其聯(lián)合MST在對功能區(qū)癲癇的研究卻鮮為少見。因此，本文主要通過對神經(jīng)生長因子聯(lián)合MST在對功能區(qū)癲癇患者的神經(jīng)修復(fù)和癲癇控制改善作用進(jìn)行了探究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月至2016年12月在本院接受診治的癲癇患者84例，其中男性49例，女性35例；年齡18～51歲之間，平均年齡(33.1±4.2)歲；病程4～10年，平均6.4年；病因情況：腦血管疾病9例，腦腫瘤23例，腦外傷52例。根據(jù)數(shù)字表法隨機(jī)分為聯(lián)合組和手術(shù)組，每組各42例，兩組患者的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入或排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②均經(jīng)過電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography，CT)及磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)確診為癲癇病灶在功能區(qū)，MRI上呈長T1信號或混雜信號，DWI呈低信號；發(fā)作間期FDG-PET示葡萄糖代謝減低。長程視頻腦電圖(video-electroencephalogram，VEEG)定位癲癇灶根據(jù)發(fā)作間期75%以上癇性放電(棘波或尖波)固定產(chǎn)生于一個(gè)區(qū)域，且該區(qū)域在癲癇發(fā)作前早期出現(xiàn)節(jié)律或波幅的改變；③均經(jīng)過≥2年的正規(guī)抗癲癇藥物治療但控制不佳，每月仍有2次以上癲癇發(fā)作，影響生活及工作；④患者及其家屬簽署知情同意書；⑤經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除有嚴(yán)重精神疾病的患者；②排除全量表智商≤70的患者。

1.3 方法

1.3.1 手術(shù)方法 對患者進(jìn)行全麻后，根據(jù)術(shù)前CT、MRI檢測的癲癇病灶為中心，開顱將骨瓣和硬腦膜翻開，手術(shù)切除非功能區(qū)病灶，而后行功能區(qū)致皮質(zhì)電凝熱灼。雙極電凝鑷鑷尖橫行垂直腦回長軸，鑷尖與腦表面呈45°，每3 mm熱灼一道，即用生理鹽水沖洗，監(jiān)測電凝熱灼前后熱灼區(qū)域腦電圖變化，若放電減少不明顯，重復(fù)上述操作。熱灼后覆蓋人工硬膜防止黏連。

1.3.2 分組方法 手術(shù)組行常規(guī)的功能區(qū)電凝熱灼術(shù)治療，術(shù)后常規(guī)口服丙戊酸鈉等抗癲癇藥物。聯(lián)合組在手術(shù)組的基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長因子(注射劑，舒泰神(北京)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20060023)治療，劑量為30 μg/次，1次/天，4周/療程，治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癲癇次數(shù)控制率比較分析 治療前后通過Engel分級法評估，其中，癲癇發(fā)作完全消失或者僅僅有先兆為Ⅰ級；發(fā)作<3次/年，為Ⅱ級；發(fā)作≥3次/年，相比術(shù)前發(fā)作次數(shù)減少>75%為Ⅲ級；發(fā)作次數(shù)較多，減少程度≤75%為Ⅳ級。

1.4.2 認(rèn)知功能比較分析 治療前后對患者進(jìn)行韋氏智力測試(Wechsler Intelligence Scale)及記憶測試。測試內(nèi)容為：操作智商(performance intelligence quotient, PIQ)、語言智商(verbal intelligence quotient, VIQ)、總智商( full intelligence quotient, FIQ)和記憶商(Memory Quotient，MQ)，分值越高表明患者智力水平即認(rèn)知功能越高。

1.4.3 治療前后神經(jīng)功能因子變化情況 包括神經(jīng)功能因子 S100B 蛋白( S-100B) 、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE) 、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白( Recombinant Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP) 以及髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP) 水平，以及采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)對患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 癲癇次數(shù)控制率比較

治療前，兩組患者的發(fā)作頻率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，聯(lián)合組和手術(shù)組患者發(fā)作頻率均得到顯著改善(P<0.05)；聯(lián)合組的癲癇控制程度顯著優(yōu)于手術(shù)組(P<0.05)(表1)。

2.2 認(rèn)知功能比較

治療前，兩組患者的認(rèn)知功能各項(xiàng)指標(biāo)差異無顯著性(P>0.05)，治療后，聯(lián)合組癲癇患者的認(rèn)知功能(VIQ、PIQ、FIQ和MQ)顯著高于手術(shù)組(P<0.05，表2)。

表1 兩組患者治療效果比較 (例，%)

(n=42)

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較

(n=42)

2.3 神經(jīng)功能指標(biāo)和NIHSS評分比較

神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)(S-100B、NSE、GFAP和MBP)表達(dá)水平和NIHSS評分在治療前差異無顯著性(P>0.05)，治療后，兩組患者的總體神經(jīng)功能得到一定程度的改善，其中，聯(lián)合組的改善程度要顯著高于手術(shù)組(P<0.05，表3)。

3 討 論

藥物難治性癲癇的手術(shù)治療效果已得到廣大臨床醫(yī)生和患者的認(rèn)可，癲癇病灶的切除雖然可以從根本上治療或緩解患者的癲癇病癥，但是其破壞性大，對多數(shù)癲癇患者有較大的限制，特別是其癲癇病灶位于重要功能區(qū)的患者[5]。研究認(rèn)為，皮質(zhì)共分為6層，而癲癇的放電主要起始于第Ⅳ～Ⅴ層神經(jīng)元，通過Ⅰ～Ⅲ層纖維傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生癲癇癥狀[6]。雙極電凝熱灼術(shù)是在4～5W功率下?lián)p傷Ⅰ～Ⅲ層神經(jīng)元及神經(jīng)纖維，而深部的神經(jīng)元及神經(jīng)纖維未受到損傷，既起到了治療癲癇的作用，又保留了神經(jīng)功能。翟鋒等[6]人應(yīng)用雙極電凝熱灼聯(lián)合病灶切除治療功能區(qū)癲癇取得了良好效果，患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低。神經(jīng)生長因子在大量研究中對神經(jīng)修復(fù)，腦保護(hù)中均顯示出良好的療效。蔣國會(huì)等[4]學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)生長因子是抗癲癇治療的新靶點(diǎn)，可以調(diào)控神經(jīng)突觸及神經(jīng)細(xì)胞狀態(tài)。有學(xué)者[7-8]則通過鼠神經(jīng)生長因子對癲癇小鼠的治療中發(fā)現(xiàn)其對腦部海馬區(qū)具有重要的保護(hù)作用。

表3 治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)變化情況

(n=42)

本文將雙極電凝熱灼術(shù)與神經(jīng)生長因子聯(lián)合治療功能區(qū)癲癇疾病，探究二者共同作用下對患者的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的改善作用。結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的發(fā)作頻率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，聯(lián)合組和手術(shù)組患者發(fā)作頻率均得到顯著改善，組間比較，聯(lián)合組的癲癇控制程度顯著優(yōu)于手術(shù)組。且在認(rèn)知功能比較中發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組各項(xiàng)認(rèn)知功能指標(biāo)均顯著高于手術(shù)組。這可能因?yàn)榘d癇疾病通常導(dǎo)致的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能障礙主要的集中在海馬區(qū)，而參與其中的CREB和PSD95是最先發(fā)現(xiàn)在記憶中起到重要的轉(zhuǎn)錄因子，而神經(jīng)生長因子可以通過促進(jìn)CREB和PSD95蛋白的表達(dá)來改善整體的記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能[9-10]。癲癇產(chǎn)生的因素復(fù)雜，是一個(gè)慢性過程，涉及多個(gè)方面，頻繁而持續(xù)的癲癇發(fā)作，腦內(nèi)各種酶、神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸等化學(xué)物質(zhì)迅速變化，可導(dǎo)致腦細(xì)胞的損傷。通過對血和腦脊液的研究，發(fā)現(xiàn)一些生化標(biāo)志物可以用來判斷神經(jīng)系統(tǒng)的損害范圍和預(yù)測預(yù)后。其中S-100B、NSE、GFAP和MBP，成為監(jiān)測腦損傷的分子標(biāo)志物。反映神經(jīng)缺損的指標(biāo)較多，其中，S-100B是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中一種營養(yǎng)蛋白，NSE則是神經(jīng)元細(xì)胞軸突胞質(zhì)中的可溶性胞漿蛋白，在神經(jīng)損傷后，二者由于崩解進(jìn)入血液而使其表達(dá)水平增高，因而，臨床中常根據(jù)這二者的表達(dá)水平來判斷神經(jīng)損傷程度[11-13]。本研究中，治療后，聯(lián)合組的S-100B、NSE、GFAP和MBP等各指標(biāo)均顯著優(yōu)于手術(shù)組。相關(guān)報(bào)道顯示，腦組織在受損后，會(huì)應(yīng)激性地分泌一些神經(jīng)營養(yǎng)因子進(jìn)行自我保護(hù)和營養(yǎng)，但是在受損的情況下，腦自身分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子依舊有限，因此通過外界給予足夠神經(jīng)營養(yǎng)因子可以極大緩解腦損傷，甚至對神經(jīng)具有一定的修復(fù)作用[14-15]。

本文通過對功能區(qū)癲癇患者進(jìn)行神經(jīng)生長因子和雙極電凝熱灼術(shù)聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)，可以顯著改善患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能，保證治療效果。但是對患者的遠(yuǎn)期療效如何，還需進(jìn)一步探究。