張 杰，宋耀國，史麗民，劉漢成，胡晨陽，武廣海，康淑娟，胡大為

(承德市承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科，河北 承德 067000)

全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌[1]，50萬死于乳腺癌[2]。乳腺癌改良根治術(shù)是乳腺癌手術(shù)的常規(guī)方法。早期乳腺癌腋窩轉(zhuǎn)移率極低，T1a和T1b期轉(zhuǎn)移率僅為3%和7%左右[3]。如果對所有此類患者都進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(Axillary lymph node dissection, ALND)，將只會使一小部分受益[4]，因此，近年來乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢在臨床得到廣泛應(yīng)用[5]。對于早期乳腺癌，應(yīng)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(Sentinel lymph node biopsy, SLNB)，以此對患者是否進(jìn)行腋清及保留乳房進(jìn)行評估[6]。前哨淋巴結(jié)(Sentinel lymph Node, SLN)是指局部淋巴結(jié)中最先接受淋巴結(jié)引流的淋巴結(jié)，也是最先接受腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)[7]。從臨床方面來說，前哨淋巴結(jié)是某器官的某一具體部位出現(xiàn)腫瘤后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第一站區(qū)域淋巴結(jié)[8]。從理論上來說，前哨淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，則該區(qū)域其他淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率非常小[9]。前哨淋巴結(jié)活檢能夠降低腋窩淋巴結(jié)清掃后遺癥的發(fā)生率[10]。本課題探討年齡、腫瘤直徑及腫瘤所在象限對乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，并結(jié)合術(shù)后病理所示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，從而進(jìn)一步明確前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)選擇適應(yīng)癥，及前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對是否進(jìn)行腋窩清掃的指導(dǎo)意義。為廣大學(xué)者對SLNB的臨床指導(dǎo)意義達(dá)成共識提供部分臨床研究依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2017年10月期間在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科(承德市乳腺疾病研究所)住院患者200例，其中平均年齡(54.06±18.31)歲，已婚174人、未婚36人，腫瘤0期74人、I期61人、II期65人，高血壓32人，糖尿病12人，冠心病15人，術(shù)前影像均未提示存在淋巴結(jié)腫大。納入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)術(shù)前粗針活檢確診為原發(fā)性乳腺癌，且無嚴(yán)重器質(zhì)性病變，能夠耐受全麻手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①III期及III期以上乳腺癌患者；②合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變，如COPD、心衰、心梗等不能耐受全麻手術(shù)患者；③腫瘤直徑超過5 cm患者；④術(shù)中SLNB失敗患者。所有患者或家屬均簽署知情同意書，本研究已通過承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

熒光法(吲哚菁綠)及染色法(亞甲藍(lán))聯(lián)合行SLNB?；颊呷∑脚P位，全麻達(dá)成后，應(yīng)用吲哚菁綠(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格為5 mg/mL)1 mL，取患側(cè)乳腺乳暈周圍3、6、9、12點(diǎn)四個位點(diǎn)及腫瘤上方1個點(diǎn)行皮內(nèi)注射；同時應(yīng)用1∶1稀釋亞甲藍(lán)(濟(jì)川藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mL：0.1 g)1 mL，于吲哚菁綠5個注射點(diǎn)旁注射；輕揉注射區(qū)域8～10 min以促進(jìn)吲哚菁綠及亞甲藍(lán)溶液擴(kuò)散；采用熒光成像儀(MDM，I型脈管系統(tǒng)成像儀，明德生物醫(yī)藥技術(shù)公司)紅外線探頭照射胸大肌外側(cè)緣及乳腺外側(cè)緣，大致定位顯影淋巴管，切開皮膚，并游離皮下組織至腋窩部位，充分暴露腋窩脂肪組織，尋找藍(lán)染及紅外顯影的淋巴管，沿顯影淋巴管上下尋找淋巴結(jié)，即為SLN，并完整切除取出。如若注射示蹤劑后30 min內(nèi)兩種方法都未探查到SLN，為SLNB失敗，停止探查，進(jìn)行腋窩清掃，該患者不納入統(tǒng)計。術(shù)中獲取SLN后即刻采用冰凍病理技術(shù)判定是否轉(zhuǎn)移，且無論冰凍病理結(jié)果呈現(xiàn)陽性或陰性，均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后SLN需再次行石蠟病理檢測進(jìn)一步確認(rèn)，術(shù)后腋窩淋巴結(jié)應(yīng)用石蠟病理技術(shù)處理。

1.3 統(tǒng)計方法

本研究采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計，采用χ2檢驗(yàn)、單因素分析和多因素Logistic逐步回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)結(jié)果

術(shù)中SLNB及術(shù)后SLNB結(jié)果如表1所示。術(shù)中冰凍病理結(jié)果顯示SLNB(+)有122例(61.0%)、術(shù)中SLNB(-)有78例(39.0%)，術(shù)后石蠟病理結(jié)果顯示SLNB(+)有129例(64.5%)、術(shù)后SLNB(-)有71例(35.5%)。術(shù)中術(shù)后兩種檢測方法的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.524，P=0.469)。

表1 術(shù)中SLNB及術(shù)后SLNB結(jié)果 (例，%)

2.2 單因素分析乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

不同年齡(χ2=26.292，P<0.001)、絕經(jīng)狀態(tài)(χ2=32.966，P<0.001)、腫瘤直徑(χ2=7.770，P=0.021)與患者SLNB陽性分布存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。SLNB陽性率與腫瘤所在象限無相關(guān)性(χ2=3.556，P=0.341)。見表2。

2.3 多因素分析乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

采用Logistic逐步回歸分析，以術(shù)后SLNB(+)與術(shù)后SLNB(-)為二分類應(yīng)變量，將上述單因素分析后有意義的自變量(年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑)進(jìn)行賦值。經(jīng)Logistic回歸分析顯示絕經(jīng)狀態(tài)和腫瘤直徑是影響乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素(P<0.05)，說明更年期患者、腫瘤直徑越大更容易出現(xiàn)早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(表3)。

表2 SLNB(+)危險因素單因素分析 (例，%)

表3 SLNB(+)危險因素Logistic逐步回歸分析

2.4 年齡、絕經(jīng)、腫瘤直徑及腫瘤所在象限對乳腺癌前哨淋巴結(jié)檢查假陰性結(jié)果的影響

術(shù)后SLNB(-)為71(35.5%)、術(shù)后ALNB(-)為64(32.0%)、ALNB(+)為136(68.0%)，SLNB假陰性率為7(3.5%)，術(shù)后SLNB與術(shù)后ALNB相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 157.669，P<0.001)。其中假陰性集中發(fā)生在年齡40～60歲4例、更年期4例、腫瘤大小2～5 cm內(nèi)5例，腫瘤外上象限3例。

3 討 論

目前國外已將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)作為乳腺癌手術(shù)的常規(guī)術(shù)式，國外醫(yī)學(xué)界共識SLNB具有簡單、安全、可信、可重復(fù)性、高預(yù)測性及低假陰性率等優(yōu)點(diǎn)，不為患者提供前哨淋巴結(jié)活檢已經(jīng)不符合倫理要求。目前國內(nèi)藍(lán)染法主要采用美藍(lán)作為示蹤劑。且該法實(shí)用簡單，費(fèi)用較低，沒有放射污染性，又無需特殊設(shè)備進(jìn)行標(biāo)志。近年來應(yīng)用熒光示蹤劑(吲哚菁綠ICG)及活性納米碳(ACNP)進(jìn)行檢測逐漸成為SLNB的主要定位方法。本研究以熒光法(吲哚菁綠)及染色法(亞甲藍(lán))聯(lián)合行SLNB，以期最大化提高SLNB的成功率。

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是按照一定順序發(fā)生的，依次為LevelⅠ(腋下組)、Level Ⅱ(腋中組)、Level Ⅲ(腋上組)淋巴結(jié)，臨床上Level Ⅰ和Level Ⅱ陰性而Level Ⅲ陽性者屬于跳躍式轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率僅為3%～4%[11]，從而論證了SLN預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的準(zhǔn)確性。目前，用SLNB預(yù)測腋窩淋巴結(jié)是否有癌轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性已達(dá)95%～98%[12]。然而，因?yàn)槟挲g、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑及腫瘤所在象限等因素對乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生著不同的影響，而且當(dāng)今未見有相關(guān)研究對其進(jìn)行探討，本文章即結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果，分別對不同年齡、不同腫瘤直徑、不同絕經(jīng)狀態(tài)及不同腫瘤所在象限的前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分析，探討年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑及腫瘤所在象限對乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。根據(jù)術(shù)后SLNB結(jié)果，結(jié)合患者基本資料，單因素分析結(jié)果表明不同年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑與患者SLNB陽性分布存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。SLNB陽性率與腫瘤所在象限無相關(guān)性；多因素分析結(jié)果表明絕經(jīng)狀態(tài)和腫瘤直徑是影響乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。上述數(shù)據(jù)提示臨床醫(yī)生，在給予更年期患者或腫瘤直徑越大患者治療時需要特別關(guān)注乳腺癌前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

即使SLNB的準(zhǔn)確率目前可高達(dá)95%～98%，而且盡管國內(nèi)外大多數(shù)研究者認(rèn)為乳腺癌SLNB比ALND有更大優(yōu)越性，但是國外報道假陰性為0%～12.5%，平均4.8%，此外，譚秋芬，等[13]發(fā)現(xiàn)假陰性率為0%～29%。本研究發(fā)現(xiàn)SLNB假陰性為3.5%，主要發(fā)生在年齡40～60歲、更年期、腫瘤大小2～5 cm內(nèi)，腫瘤外上象限，這意味著相當(dāng)一部分已有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者因SLN病檢結(jié)果出現(xiàn)假陰性而未給予施行ALND，導(dǎo)致患者失去根治乳腺癌的機(jī)會，影響患者術(shù)后生存率，造成對患者治療決策上的失誤[14]。目前對于假陰性的發(fā)生原因國內(nèi)外研究較少。許蓓妮，等[15]認(rèn)為SLNB的準(zhǔn)確性與注射時間相關(guān)，對于外上象限非?？拷父C的腫瘤，術(shù)前3 min注射；對于外下、內(nèi)下象限的腫瘤，術(shù)前5 min注射均能夠提高SLNB的準(zhǔn)確率，而注射后過早進(jìn)行手術(shù)會造成假陰性的發(fā)生。本研究在四個象限的腫瘤均采用術(shù)前8～10 min注射，發(fā)現(xiàn)SLNB假陰性率為3.5%，術(shù)后SLNB與術(shù)后ALNB相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明了注射后至術(shù)前具備充足時間等待染料擴(kuò)散可以降低SLNB假陰性的發(fā)生。秦優(yōu)優(yōu)，等[16]總結(jié)腫瘤直徑越小出現(xiàn)假陰性率越低，原因可能是染料在直徑較大腫瘤中的注射范圍較大，其進(jìn)入非腫瘤區(qū)域引流淋巴管的幾率增加，從而引起染料的流失。本研究發(fā)現(xiàn)假陰性集中發(fā)生在腫瘤大小<2 cm(2例，28.6%)及2～5 cm內(nèi)(5例，71.4%)，與他人結(jié)果相一致，提示對直徑較大的腫瘤患者施行ALND具有相當(dāng)大的必要性。關(guān)于假陰性發(fā)生原因的具體研究仍然需要更多的數(shù)據(jù)支持，后續(xù)相關(guān)的研究具有一定的必要性。