(皖南醫(yī)學(xué)院附屬銅陵市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽 銅陵 244009)

酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，嚴(yán)重酗酒者可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，甚至肝衰竭[1]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)部分地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示，酒精性肝病患病率為4.87%～10.99%[2-4]。目前我國(guó)酒精性肝病發(fā)病率僅次于病毒性肝炎，位居肝病第二位，甚至在某些地區(qū)可能超過(guò)病毒性肝炎的發(fā)病率。為了探討酒精性肝病對(duì)肝臟血清標(biāo)志物、血細(xì)胞及凝血參數(shù)的影響，特收集住院的酒精性肝病患者137例資料，并選擇同期住院的非酒精性肝病患者37例作為對(duì)照組，探討和分析酒精性肝病的致病生理和病理機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2013年1月至2018年12月在銅陵市人民醫(yī)院住院治療、出院主診斷或主要次診斷為酒精性肝病患者137例，其中男134例，女性3例，年齡24～94歲，平均(53.01±12.03)歲。按照酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中輕癥酒精性肝病(Mild alcoholic liver disease,MALD)31例，酒精性脂肪肝(Alcoholic fatty liver,AFL)26例，酒精性肝炎(Alcoholic hepatitis, AH)27例，由于目前現(xiàn)有臨床診斷中很難區(qū)分肝纖維化和肝硬化，故本研究統(tǒng)稱為酒精性肝硬化(Alcoholic cirrhosis, AC)53例。排除標(biāo)準(zhǔn)：嗜肝性病毒感染、藥物及中毒性肝損傷、自身免疫性肝炎、急性酒精中毒、惡性腫瘤及心腦血管等重大疾病者。對(duì)照組為同期住院的非酒精性肝病37例，男性36例，女性1例，年齡為23～77歲，平均(49.51±14.27)歲，無(wú)肝炎、無(wú)貧血及血液系統(tǒng)及其他重大疾病的外科擇期手術(shù)的患者，酒精性肝病與對(duì)照組在性別及年齡方面比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，該研究均經(jīng)患者或家屬知情同意且經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 標(biāo)本采集及項(xiàng)目檢測(cè)

采空腹12 h以上靜脈血，分別檢測(cè)肝功能等指標(biāo)包括總膽紅素(TBIL)、未結(jié)合膽紅素(UCB)、結(jié)合膽紅素(UBIL)、總蛋白質(zhì)(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)；血常規(guī)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)、血細(xì)胞壓積(HCT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白(MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)、紅細(xì)胞體積分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差(RDWSD)及變異系數(shù)(RDWCV)；凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)測(cè)定。

1.3 儀器及試劑

生化標(biāo)志物采用Siemens adiva2400全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)；全血細(xì)胞計(jì)數(shù)采用Sysmex XN-3000血細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測(cè)；凝血酶原時(shí)間采用Stago血凝儀及配套試劑檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，同一個(gè)項(xiàng)目所有組參數(shù)符合正態(tài)分布，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)比較先進(jìn)行單因素ANOVA方差分析，并采用Student-Newman-Keuls進(jìn)行兩兩比較；對(duì)于非正態(tài)分布參數(shù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)M(P25,P75)表示，多組間采用Kruskal Wallis進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，兩兩比較Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝臟功能標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果

所有四種酒精性肝病患者的ALT、AST、AKP、γ-GT均高于對(duì)照組，AC組ALT低于其他三組(P<0.05)。AC組年齡、AST/ALT大于其他組，血清TP、ALB、A/G低于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 血尿酸、血糖、血脂的檢測(cè)結(jié)果

MALD組、AH組和AC組血糖高于對(duì)照組，AFL組UA高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AC組TC、TG低于其他三個(gè)酒精性肝病組和對(duì)照組，且HDL-C低于MALD組和AFL組，LDL-C低于MALD組、AH組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)結(jié)果

MALD組、AFL組和AC組MCV高于對(duì)照組，四組酒精性肝病組MCH高于對(duì)照組，AC組RDWSD、 RDWCV高于其他三個(gè)酒精性肝病組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AC組RBC、HGB、HCT均低于其他三個(gè)酒精性肝病組和對(duì)照組，AC組和AFL組PLT低于AH組和對(duì)照組，且AC組進(jìn)一步低于AFL組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；除AFL組NEUT低于對(duì)照組，四組酒精性肝病WBC、NEUT之間以及與對(duì)照組比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 凝血標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果分析

AFL組PT和INR高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AC組PT和INR均高于其他三個(gè)酒精性肝病組和對(duì)照組，PTA低于其他三個(gè)酒精性肝病組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 四種類型酒精性肝病和對(duì)照組血清生化標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果分析

與對(duì)照組比較，aP<0.05；與肝硬化組比較，bP<0.05；與肝炎組比較，cP<0.05；與脂肪肝組比較，dP<0.05
MALD：輕癥酒精性肝病；AFL：酒精性脂肪肝；AH：酒精性肝炎；AC：酒精性肝硬化

表2 四種類型酒精性肝病患者血細(xì)胞及凝血標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果分析

與對(duì)照組比較，aP<0.05；與肝硬化組比較，bP<0.05；與肝炎組比較，cP<0.05
MALD：輕癥酒精性肝??；AFL：酒精性脂肪肝；AH：酒精性肝炎；AC：酒精性肝硬化

3 討 論

酒精性肝病是超過(guò)5年以上長(zhǎng)期、大量的飲酒所造成一種慢性肝臟損傷的疾病。烈性白酒一般是通過(guò)胃和腸黏膜等吸收并積聚到血液和組織器官中，其中胃可吸收10%～20%，小腸吸收75%～80%， 90%需肝臟氧化代謝。乙醇在肝細(xì)胞胞質(zhì)中先被乙醇脫氫酶、微粒體氧化酶和過(guò)氧化氫酶氧化為乙醛，然后進(jìn)一步被線粒體中乙醛脫氫酶氧化為乙酸[5]。肝臟代謝能力有限，過(guò)多乙醛在肝臟內(nèi)積聚。而乙醛具有高度反應(yīng)性，可以形成各種蛋白質(zhì)和DNA加合物[6]，可引起酶失活、DNA修復(fù)蛋白功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)及線粒體破壞等損害肝細(xì)胞；還可以通過(guò)免疫反應(yīng)引起肝臟組織細(xì)胞炎癥、壞死及纖維組織增生[7]。

所有四組酒精性肝病患者ALT、AST、AKP、γ-GT均高于對(duì)照組，且AC組AST/ALT高于其他三個(gè)ALD組和對(duì)照組。有資料顯示[8]：ALT主要存在于肝細(xì)胞的胞漿中，細(xì)胞內(nèi)濃度約是血清1 000～3 000倍，只要有1%肝細(xì)胞被破壞，就會(huì)使其血清濃度升高1倍；肝細(xì)胞輕度病變時(shí)，僅胞漿型AST同工酶釋放入血；當(dāng)病變嚴(yán)重時(shí)，線粒體型AST同工酶也相繼釋放入血中；長(zhǎng)時(shí)間大量攝入乙醇后，可引起肝細(xì)胞微粒體釋放γ-GT；也可導(dǎo)致肝臟及小腸黏膜滲出大量ALP。只要肝細(xì)胞受損或細(xì)胞壞死時(shí)，這些酶就會(huì)釋放入血液中，引起血清中肝臟酶學(xué)指標(biāo)的升高。正常情況下，衰老紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生的膽紅素需經(jīng)肝臟解毒和排泄，當(dāng)酒精性肝病導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生損傷或破壞時(shí)，肝細(xì)胞對(duì)未結(jié)合膽紅素的攝取、結(jié)合或?qū)Y(jié)合膽紅素的排泄減少，進(jìn)而導(dǎo)致血清中TBIL和CBIL均高于對(duì)照組[9]。

過(guò)量攝入的乙醇在體內(nèi)優(yōu)先于脂肪代謝，且其代謝產(chǎn)物乙酸抑制脂質(zhì)氧化，促進(jìn)脂肪合成；乙醇還能刺激下丘腦引起神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，增加食欲等；脂肪過(guò)多超過(guò)肝臟的代謝能力，可引起其在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存而導(dǎo)致脂肪肝；蛋白質(zhì)同期也會(huì)攝入過(guò)多也可造成血清尿酸增高， 四組ALD血清尿酸均高于對(duì)照組。人體血清中白蛋白全部由肝臟合成，80%內(nèi)源性膽固醇來(lái)源于肝臟，大部分HDL-C和LDL-C也均由肝臟合成。酒精性肝病時(shí)肝細(xì)胞受損后，蛋白質(zhì)、血脂合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝等生理過(guò)程均會(huì)受到影響。當(dāng)酒精性肝病進(jìn)展至肝硬化期時(shí)，肝細(xì)胞經(jīng)歷了炎癥、壞死和纖維化后，嚴(yán)重影響肝細(xì)胞正常功能[10]。本研究顯示：AC組ALB、TP、A/G、TC、TG、HDL-C和LDL-C低于其他三組ALD和對(duì)照組?？赡苁怯捎诔掷m(xù)飲酒導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的濃度高，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)而損害肝細(xì)胞膜造成的。肝細(xì)胞器受損導(dǎo)致卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)產(chǎn)生減少或活性下降，與脂類代謝相關(guān)的激素水平的改變，使血脂及載脂蛋白合成減少和降解增多[11]。

長(zhǎng)期大量攝入乙醇的酒精性肝病患者，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛等超過(guò)人體的代謝能力而在體內(nèi)積聚，也會(huì)引起人體血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化[12]。本研究顯示：所有四組ALD的紅細(xì)胞MCV均高于對(duì)照組，其中MALD、AFL、AC與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；所有四個(gè)ALD組PLT均低于對(duì)照組，另外AC的PLT進(jìn)一步低于其他三個(gè)ALD組。所有四個(gè)ALD組MCH、RDWSD高于對(duì)照組，AC組的RBC、HGB、HCT、NEUT低于其他三個(gè)ALD組和對(duì)照組，AC組RDWCV高于其他三個(gè)ALD組和對(duì)照組。其機(jī)制可能是乙醇可以直接損害消化系統(tǒng)各器官的功能，影響胃、小腸和胰腺等吸收功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞功能損傷，影響維生素B12、葉酸的吸收，核苷酸合成障礙，胞體增大，MCV增大[4]。肝細(xì)胞受損至肝纖維化和肝硬化時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)代償性脾功能亢進(jìn)，而脾功能亢進(jìn)加快RBC、PLT和NEUT的提前破壞，進(jìn)而造成血細(xì)胞的減少。另外本研究中AC組PT、INR高于其他三個(gè)ALD和對(duì)照組，而PTA低于其他三個(gè)ALD和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他三個(gè)ALD與對(duì)照組比較，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。肝臟合成除組織因子和鈣離子外的其余12種凝血因子，部分抗凝物質(zhì)如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S，纖溶酶原等也在肝臟內(nèi)合成，同時(shí)能清除多種凝血及纖溶過(guò)程中的產(chǎn)物。酒精性肝病進(jìn)展至肝硬化期患者由于肝細(xì)胞合成和清除功能障礙，各個(gè)方面的止血功能和抗凝功能都降低[13]。

綜上所述，所有酒精性肝病均可造成肝臟酶譜的升高，當(dāng)病情發(fā)展至肝硬化期后，可引起血清蛋白質(zhì)、血脂及血細(xì)胞及凝血指標(biāo)的改變。另?yè)?jù)WHO統(tǒng)計(jì)，超過(guò)200種疾病或損傷與飲酒有關(guān)。長(zhǎng)期大量飲酒者的頭頸部、口腔、肺部、消化道、乳腺、膀胱等部位癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，還會(huì)導(dǎo)致酒精性心臟病、焦慮、情感障礙和精神分裂癥等[14]。酒精性肝病重在預(yù)防，戒酒是治療和預(yù)防其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。加強(qiáng)健康教育，鼓勵(lì)全社會(huì)都不飲酒，預(yù)防和減少酒精性肝病的發(fā)生。