宗博藝，李世昌，孫 朋*，袁子琪

（1.華東師范大學(xué) “青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200241；2.華東師范大學(xué) 體育與健康學(xué)院，上海200241）

0 引言

肥胖是導(dǎo)致全因死亡率升高的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)2型糖尿病、癌癥以及心血管疾病（Tobias et al.,2018）?；A(chǔ)及臨床研究的證據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和體力活動(dòng)不足導(dǎo)致的脂肪沉積是肥胖發(fā)生的主要原因。因此，如何有效調(diào)控脂肪組織代謝成為防治肥胖癥的關(guān)鍵。肌肉、骨骼和脂肪有著共同的來(lái)源——間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs），三者在遺傳背景和生理病理學(xué)機(jī)制上存在不可分割的聯(lián)系。脂肪細(xì)胞能夠分泌瘦素（leptin，LP）、脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）等脂肪因子影響肌肉骨骼系統(tǒng)功能（Roy et al.,2016），同時(shí)，肌骨系統(tǒng)作為機(jī)體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控器，也可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝。

運(yùn)動(dòng)作為非藥物的干預(yù)手段，能夠改善體內(nèi)白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）、棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）和米色脂肪（beige adipose）功能，維持能量代謝穩(wěn)態(tài)（黃濤 等,2016）。大量研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)控肌肉因子（Myokines）如鳶尾素（Irisin）、肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin，MSTN）、鎳紋樣蛋白（meteorin-like protein，Metrnl）、白細(xì)胞介素 15（interleukin-15，IL-15）和 β-氨基異丁酸（β-aminoisobutyric aciduria，BAIBA）等表達(dá)水平，也可調(diào)控骨骼因子（Osteokines），如骨鈣素（osteocalcin，OCN）、骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrp）等表達(dá)水平。相關(guān)肌肉骨骼分泌因子進(jìn)入血液循環(huán)，可共同遙控脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)、線粒體生物發(fā)生、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等生理程序，促進(jìn)脂肪代謝（Covington et al.,2016; Jeremic et al.,2017; Liu et al.,2018; Mera et al.,2018; Zhang et al.,2017）（圖 1）。

1 肌肉因子在運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂代謝中的作用機(jī)制

肌肉因子是由肌細(xì)胞合成并釋放，部分作用于自身和脂肪等多組織器官的細(xì)胞因子及多肽類(lèi)（Pedersen et al.，2012），既往研究中較為經(jīng)典的為白細(xì)胞介素 6（IL-6），而近年來(lái)，鳶尾素（Irisin）、肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）、鎳紋樣蛋白（Metrnl）、白細(xì)胞介素15（IL-15）和β-氨基異丁酸（BAIBA）等介導(dǎo)的“肌-脂 crosstalk”成為研究熱點(diǎn)。

圖1 肌肉骨骼分泌因子參與脂肪代謝的調(diào)控信號(hào)Figure 1. The Signals of Musculoskeletal Secretory Factors in Regulating Fat Metabolism

1.1 鳶尾素（Irisin）

Irisin是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)肌細(xì)胞釋放的肌肉因子，由 III型纖連蛋白組件包含蛋白 5（FNDC5）的胞外部分剪切生成，被認(rèn)為是最有效的肌肉衍生的能量代謝調(diào)節(jié)因子（Bostrom et al.,2012）。Irisin能夠下調(diào)成脂基因 Cebpb和 Adipoq表達(dá)，抑制脂肪生成（Zhang et al.,2016），并通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和 p38分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)增加解偶聯(lián)蛋白 1（uncoupling protein-1，UCP-1），增強(qiáng)脂肪細(xì)胞線粒體生物發(fā)生（Tekin et al.,2018）。Irisin還可限制單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）/髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）下游相關(guān)因子表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞遷移（Mazur-Bialy et al.,2017）。另有研究表明，Irisin處理 3T3-L1細(xì)胞可上調(diào)脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）等表達(dá)，增強(qiáng)脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）β-氧化，同時(shí)啟動(dòng)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）/HSL/perilipin途徑加劇能量消耗，提高胰島素敏感性（Gao et al.,2016; Xiong et al.,2015）。

研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）可控制肌細(xì)胞線粒體生物合成，調(diào)節(jié) Irisin等多種肌肉因子分泌（Cheng et al.,2018）。鄧紅等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能激活肥胖大鼠骨骼肌 PGC-1α/FNDC5/Irisin /PPARγ通路，誘導(dǎo)WAT“褐變”（指米色脂肪細(xì)胞在WAT中出現(xiàn)或聚集的過(guò)程，又稱(chēng)為“脂肪組織棕色化”）。4周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可增加小鼠血清 Irisin濃度，激活 WAT中p38 MAPK /UCP-1信號(hào)，達(dá)到減脂目的（劉子銘 等,2018）。薈萃分析結(jié)果顯示，Irisin濃度變化與運(yùn)動(dòng)類(lèi)型和強(qiáng)度之間并無(wú)顯著關(guān)系（Fox et al.,2018）。但不同研究背景呈現(xiàn)出矛盾的數(shù)據(jù)，Qiu等（2018）認(rèn)為，急性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)Irisin釋放與訓(xùn)練狀態(tài)無(wú)關(guān)，但受到訓(xùn)練模式影響；而在青年男女游泳運(yùn)動(dòng)中，強(qiáng)度越大，Irisin升高幅度越大且持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)（Huh et al.,2014）；另有實(shí)驗(yàn)顯示，單次低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)無(wú)法顯著改變肥胖小鼠 Irisin水平（朱小烽等,2017）。綜上，長(zhǎng)期慢性運(yùn)動(dòng)可顯著提高Irisin水平，促進(jìn)脂肪代謝。但急性運(yùn)動(dòng)對(duì)循環(huán) Irisin濃度的影響仍需深入探究。

1.2 肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）

MSTN是參與抑制肌衛(wèi)星細(xì)胞活化和成肌細(xì)胞增殖的肌肉因子，可對(duì)機(jī)體脂肪代謝產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，敲除MSTN可阻斷miR-34a依賴性機(jī)制，并激活肌肉中腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）/PGC-1α/FNDC5通路，上調(diào) UCP-1、跨膜蛋白 26（Tmem26）、腫瘤壞死因子受體超家族成員 9（TNFRSF9）和 CD137等 BAT特征基因表達(dá)（Ge et al.,2017; Shan et al.,2013）。施用MSTN多克隆抗體可活化 MSTN/磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB 即 Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和 MSTN/PI3K/ Akt/叉頭框蛋白 O1（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1）信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)飲食性肥胖（Tang et al.,2014）。

運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體脂肪代謝，MSTN是重要調(diào)控因素。單次中等強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致瘦表型男性受試者 MSTN基因表達(dá)降低 20%；長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可下調(diào)肥胖中老年個(gè)體肌肉MSTN mRNA表達(dá)，體脂量減少17%，還可誘導(dǎo) MSTN及其下游蛋白 CDK2（Tyr15）磷酸化降低，減弱肌間脂肪組織浸潤(rùn)（Covington et al.,2016; Konopka et al.,2018; Ryan et al.,2013）。李忠堂等（2015）報(bào)道，8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可抑制肥胖大鼠 WAT中 MSTN信號(hào)，加快 WAT“褐變”進(jìn)程，減少脂肪累積。此外，Steculorum等（2016）研究表明，激活A(yù)gRP神經(jīng)元可將 BAT中基因急劇重編程為肌源性特征，MSTN表達(dá)增加。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)阻斷 NPY/AgRP通路對(duì) BAT中MSTN信號(hào)的刺激，抑制由AgRP神經(jīng)元活化引起的胰島素抵抗（He et al.,2018）。由此，運(yùn)動(dòng)降低循環(huán) MSTN濃度，能夠通過(guò)多途徑直接或間接的影響脂肪組織功能。

1.3 鎳紋樣蛋白（Metrnl）

Metrnl是最新發(fā)現(xiàn)的與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 Meteorin同源的肌肉因子，其循環(huán)水平與總膽固醇、甘油三酯和空腹血糖等生理代謝參數(shù)呈負(fù)相關(guān)（Lee et al.,2018）。Metrnl可抑制脂肪細(xì)胞分化，還可通過(guò) AMPK或 PPARδ依賴性信號(hào)傳導(dǎo)減輕脂肪組織炎癥并促進(jìn) FA氧化。具體機(jī)制包括：激活WAT中嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL-4和IL-13，增強(qiáng)M2型巨噬細(xì)胞活化；上調(diào) IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抗炎因子表達(dá)，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）和 IL-1β等促炎因子表達(dá)；上調(diào)如?；o酶 A氧化酶（ACO）和脂肪酸結(jié)合蛋白 3（FABP3）等FA氧化相關(guān)基因表達(dá)。此外，Metrnl還可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 6（signal transducers and activators of transcription 6，STAT6）介導(dǎo)途徑誘發(fā)WAT轉(zhuǎn)化（Jung et al.,2018a; Loffler et al.,2017; Rao et al.,2014）。

與肌肉能量傳感網(wǎng)絡(luò)蛋白水平相似，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo) Metrnl釋放入循環(huán)以作用于遠(yuǎn)端脂肪，延緩慢性肥胖的發(fā)生。Bae等（2018a,2018b）系列研究表明，長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)以及停訓(xùn)后再訓(xùn)練使得肥胖個(gè)體肌肉、血漿和脂肪內(nèi) Metrnl水平顯著高于安靜對(duì)照組。另有研究發(fā)現(xiàn)，單次 80%最大強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)后即刻至3 h內(nèi)，受試者體內(nèi) Metrnl濃度持續(xù)增加（Eaton et al.,2018）。此外，Saghebjoo等（2018）研究結(jié)果顯示，以65% V˙O2max的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行40 min水下運(yùn)動(dòng)可顯著提高超重女性循環(huán) Metrnl和 IL-4水平，增加體內(nèi)BAT含量。上述數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期或一過(guò)性運(yùn)動(dòng)均可上調(diào)Metrnl表達(dá)，有效減少脂肪堆積。國(guó)內(nèi)外關(guān)于 Metrnl參與脂肪代謝的探究興起較晚，但目前已漸趨完備，未來(lái)可聚焦于Metrnl介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)降脂的“劑量-效應(yīng)”關(guān)系研究。

1.4 白細(xì)胞介素15（IL-15）

IL-15是氧化代謝，耐力和肌肉代謝表型的重要調(diào)節(jié)因子（Fujimoto et al.,2019）。肌源性IL-15可下調(diào)脂肪細(xì)胞PPARδ和 PPARα等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，并上調(diào) UCP-1和UCP-3等產(chǎn)熱蛋白，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1、2（CPT-1和CPT-2）等線粒體功能蛋白表達(dá)，以增加脂肪細(xì)胞能量消耗。研究表明，IL-15還可刺激ADPN分泌，激活酪氨酸激酶3（janus kinase 3，JAK3）/STAT3通路，增強(qiáng)FA氧化（Garcia et al.,2018; Krolopp et al.,2016; Quinn et al.,2005)。

循環(huán)IL-15在“肌-脂 crosstalk”中的作用與運(yùn)動(dòng)實(shí)踐密切相關(guān)。急性30 min跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可顯著提高健康男性個(gè)體血清 IL-15水平（Tamura et al.,2011）；單次亞極量運(yùn)動(dòng)后瘦表型受試者血清 IL-15濃度高于肥胖者約 12.7%，與內(nèi)臟脂肪含量呈顯著負(fù)相關(guān)（Hingorjo et al.,2018）。此外，Yang等（2013）報(bào)道，8周有氧運(yùn)動(dòng)能夠上調(diào)肥胖大鼠IL-15表達(dá)，提高肌肉、血漿中 IL-15免疫反應(yīng)性和脂肪組織中 IL-15R水平。提示，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)肥胖引起的IL-15分泌量減少及脂肪內(nèi)IL-15R表達(dá)下降。然而，抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì) IL-15信號(hào)的激活似乎受到運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度干擾。急性抗阻運(yùn)動(dòng)引起大鼠骨骼肌內(nèi) IL-15濃度急劇升高，慢性抗阻運(yùn)動(dòng)后 IL-15濃度變化表現(xiàn)出肌肉纖維類(lèi)型特異性，而較低強(qiáng)度血流限制性抗阻訓(xùn)練似乎無(wú)法對(duì)肌肉和循環(huán) IL-15造成顯著影響（Bugera et al.,2018; Perez-Lopez et al.,2018）。后續(xù)研究需進(jìn)一步明確不同強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)體內(nèi) IL-15水平及其介導(dǎo)的代謝紊亂抑制效果是否一致。

1.5 β-氨基異丁酸（BAIBA）

BAIBA是在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中由肌細(xì)胞分泌的胸腺嘧啶和纈氨酸的天然代謝物，能夠獨(dú)立于腎上腺能激活途徑誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)熱程序（Roberts et al.,2014）。Tanianskii等（2019）認(rèn)為，BAIBA參與“肌-脂 crosstalk”，可能是治療肥胖及其心血管并發(fā)癥的潛在靶點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，BAIBA可通過(guò)激活A(yù)MPK依賴性信號(hào)傳導(dǎo)加快脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理的 3T3-L1細(xì)胞中 FA氧化進(jìn)程，并且抑制 LPS誘導(dǎo)的 TNF-α和 MCP-1等促炎因子表達(dá)。表明，BAIBA之于脂肪細(xì)胞發(fā)揮抗炎和抗胰島素抵抗效用（Jung et al.,2018b）。體外在白色脂肪細(xì)胞分化條件下的多能干細(xì)胞中加入 BAIBA，可誘導(dǎo) BAT特異性基因 UCP-1和 CIDEA表達(dá)，促進(jìn)WAT“褐變”（Kammoun et al.,2014）。

臨床實(shí)驗(yàn)中，肢體活動(dòng)受限的患者體內(nèi)BAIBA水平低于健康活動(dòng)對(duì)照者，提示，BAIBA濃度與運(yùn)動(dòng)鍛煉顯著相關(guān)（Molfino et al.,2017）。Roberts等（2014）研究表明，漸進(jìn)性耐力運(yùn)動(dòng)后，受試者肌肉和血漿BAIBA濃度增加；小鼠自主跑輪訓(xùn)練3周和人類(lèi)次最大有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練20周后，循環(huán) BAIBA水平顯著升高，實(shí)驗(yàn)組能量消耗加大（Ginter et al.,2014）。盡管當(dāng)前證據(jù)相對(duì)匱乏，但可以確定 BAIBA是能量代謝調(diào)節(jié)中不容忽視的肌肉因子，BAIBA介導(dǎo)脂肪對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激的快速適應(yīng)將為代謝性疾病診斷和治療帶來(lái)新希望（表1）。

表1 運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉因子水平的調(diào)控Table 1 The Regulatory Effects of Exercise on Myokines

2 骨骼因子在運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂代謝中的作用機(jī)制

近期研究普遍認(rèn)為，骨骼是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的骨鈣素（OCN）、骨硬化蛋白（SOST）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 7（BMP-7）和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrp）等因子均可介導(dǎo)“骨-脂 crosstalk”。骨細(xì)胞通過(guò)膜蛋白感知外部物理機(jī)械力（如運(yùn)動(dòng)）刺激后，激活胞內(nèi)下游化學(xué)信號(hào)，可調(diào)控骨分泌蛋白的表達(dá)。

2.1 骨鈣素（OCN）

OCN是由成骨細(xì)胞分泌的非膠原蛋白，其未羧化形式與 LP和 ADPN形成反饋回路，通過(guò) G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR6A）調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝（徐帥 等,2018）。OCN 能夠抑制 PPARγ和脂肪酸合成酶（FAS）等表達(dá)，減少脂滴積聚（Huang et al.,2017）。在WAT中，OCN可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表達(dá)，下調(diào)炎癥相關(guān)基因 MCP-1和 CD68表達(dá)，以降低胰島素抵抗和冠狀結(jié)構(gòu)中巨噬細(xì)胞密度（Guedes et al.,2018）。Li等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，OCN還可刺激 BAT內(nèi)經(jīng)典Wnt/β-catenin途徑中轉(zhuǎn)錄因子 7（TCF7）表達(dá)。鋅指蛋白16（PRDM 16）和組蛋白去甲基化酶（LSD1）可協(xié)同 TCF7通過(guò) Wnt/β-catenin非依賴方式活化 GPCR6A和UCP-1啟動(dòng)子，誘導(dǎo)OCN信號(hào)傳導(dǎo)反饋控制及介導(dǎo)產(chǎn)熱基因激活。

研究表明，運(yùn)動(dòng)可提高骨密度（bone mineral density，BMD）和OCN分泌量（Chahla et al.,2015）。6個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)后肥胖青少年BMD增加，血清OCN水平升高（Rochefort et al.,2011）；8周耐力訓(xùn)練后超重青年男性體內(nèi) OCN濃度變化與體脂量和身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等肥胖測(cè)量值呈顯著負(fù)相關(guān)（Kim et al.,2015）。以上結(jié)果可能與 OCN促進(jìn) ADPN分泌，引發(fā) SLC2A4/ GLUT4活化有關(guān)。此外，OCN還可通過(guò)激活A(yù)kt和AS160磷酸化增強(qiáng)胰島素敏感性。研究結(jié)果顯示，單次高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻 OCN濃度增加6%～14%，血糖降低6%，WAT炎癥和脂肪蓄積狀況減輕（Colleluori et al.,2017; Levinger et al.,2014）。Guadalupe-Graua等（2010）對(duì)專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員急性運(yùn)動(dòng)后48 h的監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次極限運(yùn)動(dòng)引起OCN濃度急劇增加，可上調(diào) BAT中PGC-1α和UCP-1等基因表達(dá)。提示，運(yùn)動(dòng)增加循環(huán)OCN濃度不僅增強(qiáng)WAT代謝，也可介導(dǎo)BAT功能改善。

2.2 骨硬化蛋白（SOST）

SOST是骨細(xì)胞特異性分泌的含有213個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，可抑制 Wnt信號(hào)通路，降低骨生成。近年研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán) SOST濃度與體脂量、脂肪組織胰島素抵抗呈顯著正相關(guān)（Wedrychowicz et al.,2019）。SOST-／-動(dòng)物模型脂肪墊中炎癥標(biāo)志（CCL2、CCL3和 CCL4）以及氧化應(yīng)激基因（NOX4、SOD1和SOD2）mRNA表達(dá)降低（Holdsworth et al.,2019; Kim et al.,2017）。SOST 抑制 Wnt/β-catenin 信號(hào)可促進(jìn) MSCs成脂分化，誘發(fā)骨髓脂肪組織（bone marrow adipose tissue, BMAT）生成，還可降低轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 TAZ表達(dá)，增強(qiáng) 3T3-L1細(xì)胞分化，并引發(fā)脂滴積聚（Fairfield et al.,2018; Ukita et al.,2016）。近期，F(xiàn)ulzele等（2017）采用小鼠骨細(xì)胞特異性 G 蛋白刺激亞基敲除（Gsα-／-）實(shí)驗(yàn)表明，SOST劑量依賴性上調(diào)原代白色脂肪細(xì)胞中 UCP-1表達(dá)，誘導(dǎo)米色脂肪產(chǎn)生。由此，較低 SOST濃度可下調(diào)脂肪相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，減少 WAT和 BMAT生成，而超生理水平可促進(jìn)脂肪褐化。

久坐生活方式常伴隨體內(nèi)較高水平的SOST，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可使絕經(jīng)前女性血清 SOST濃度降低 33%，成年男性血清SOST濃度降低7%（Ardawi-Villareal et al.,2012; Hinton et al.,2017）。而急性有氧運(yùn)動(dòng)后女性個(gè)體血清SOST水平顯著高于基線值，與單次全身振動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)后的結(jié)果一致；健康男性急性跳躍運(yùn)動(dòng)后，循環(huán)SOST濃度也有所增加（Falk et al.,2016; Pickering et al.,2017; Sharma-Chimire et al.,2019）。Armamento等（2012）研究表明，老年人減重期間熱量限制會(huì)引起機(jī)體SOST水平升高，造成骨量損失，而運(yùn)動(dòng)可降低SOST濃度以預(yù)防骨量丟失并減少內(nèi)臟脂肪，提示，SOST可作為脂肪消耗、骨量維持和運(yùn)動(dòng)干預(yù)三者之間的媒介。綜上可推論，急性運(yùn)動(dòng)大幅提高機(jī)體SOST水平，增加米色脂肪生成；而慢性運(yùn)動(dòng)可降低 SOST濃度，加快WAT代謝，減少BMAT累積。由于SOST水平還受到環(huán)境等多因素影響，此結(jié)論還有待實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 7（BMP-7）和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrp）

BMPs家族中，BMP-2、BMP-4和BMP-7等均可調(diào)節(jié)MSCs成脂分化，而 BMP-7更多地參與調(diào)控脂肪代謝（Blazquez-Medela et al.,2019; Liu et al.,2018）。BMP-7作用于脂肪的完整程序包括：1）上調(diào)UCP-1、PRDM16和Zic1等BAT早期調(diào)控因子及CD137和Tmem26等米色脂肪特異性標(biāo)記基因表達(dá)；2）通過(guò)CPT-1和CD36等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增強(qiáng)FA攝取和氧化，提高成熟 BAT中線粒體活性；3）增加BAT中 M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，改變 M1/M2型巨噬細(xì)胞平衡；4）引發(fā) BAT中 SMAD1/5/8、p38MAPK和活化轉(zhuǎn)錄因子2（activating transcription factor 2，ATF2）磷酸化增加，減弱機(jī)體血脂異常和高血糖癥（Klusóczki et al.,2019; Okla et al.,2015; Townsend et al.,2013; Tseng et al.,2008）。近年來(lái)，Zhang等（2017）研究發(fā)現(xiàn)，骨骼中 Hedgehog信號(hào)活化可誘導(dǎo)骨源性 PTHrp分泌，引起內(nèi)臟和皮下脂肪中GLUT4和多種脂解酶表達(dá)上調(diào)，葡萄糖攝取和 FA氧化進(jìn)程加快。此外，PTHrp還可增加 ADPN分泌，刺激 AMPK信號(hào)，并活化 PKA/cAMP和 Akt/FOXO途徑，以增加脂肪細(xì)胞能量消耗（Zhang et al.,2017）。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié) BMP-7和 PTHrp的研究并不詳盡。Kim等（2016）認(rèn)為，漸進(jìn)性運(yùn)動(dòng)可提高小鼠骨骼中BMP-7水平。另一項(xiàng)研究中，肥胖大鼠脂肪細(xì)胞肥大被運(yùn)動(dòng)抑制，但相較自主跑輪運(yùn)動(dòng)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)更能顯著上調(diào) BMP-7 mRNA和蛋白表達(dá)（Rocha-Rodrigues et al.,2016）。陳祥和等（2015）研究表明，運(yùn)動(dòng)可激活 Hedgehog信號(hào)通路，促進(jìn)骨骼形成。運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下 Ihh/PTHrp通路活化可能潛在地促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌 PTHrp，激活下游信號(hào)以影響脂肪代謝。骨源性 BMP-7和 PTHrp介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡的研究有限，多數(shù)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)查證且運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式相對(duì)單調(diào)，未來(lái)對(duì)其作用機(jī)理的全面探究存在必要性（表2）。

表2 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼因子水平的調(diào)控Table 2 The Regulatory Effects of Exercise on Osteokines

（續(xù)表2）

3 小結(jié)與展望

本文從“肌-脂crosstalk”和“骨-脂crosstalk”兩個(gè)進(jìn)程，結(jié)合運(yùn)動(dòng)的影響，系統(tǒng)分析肌骨系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)適應(yīng)與機(jī)體脂肪代謝之間的關(guān)系，并梳理了可能參與調(diào)控的信號(hào)（圖1）。運(yùn)動(dòng)可上調(diào)鳶尾素和骨鈣素等表達(dá)，下調(diào)肌肉生長(zhǎng)抑制素和骨硬化蛋白等表達(dá)，提高脂肪組織脂解作用和產(chǎn)熱功能，降低其慢性炎癥水平和胰島素抵抗，以消除脂肪代謝障礙（圖2）。

圖2 肌肉骨骼分泌因子介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂肪組織功能Figure 2. Regulatory Effects of Exercise on Adipose Tissue Function Mediated by Musculoskeletal Secretory Factors

但迄今為止，相關(guān)領(lǐng)域的研究仍存在一些亟待解決的問(wèn)題：1）肌肉骨骼分泌因子介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)控脂效用能否涉及如血管周?chē)?、腸系膜脂肪等具備特殊生理功能的脂肪庫(kù)并不明晰；2）相同運(yùn)動(dòng)方案是否對(duì)同一個(gè)體體內(nèi)不同肌肉骨骼分泌因子產(chǎn)生“此消彼長(zhǎng)”的影響尚無(wú)定論；3）肌肉生長(zhǎng)抑制素能夠影響鳶尾素相關(guān)信號(hào)，但其他肌肉骨骼分泌因子之間是否存在交互效應(yīng)以構(gòu)成整體調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)仍不明確；4）目前已知的肌肉骨骼分泌因子大致有幾百種，如肌肉源性卵泡抑制素和骨骼源性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 2等新型因子是否也可作為肌肉、骨骼與脂肪間的“橋梁”，介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控能量穩(wěn)態(tài)還不知曉。探討運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂肪代謝的具體分子機(jī)制和信號(hào)通路，篩選和改造小分子靶向脂肪細(xì)胞的化合物，將為科學(xué)有效減脂提供新的思路，以實(shí)現(xiàn)對(duì)肥胖癥的改善和治療。