金大成，茍?jiān)凭?，于珺，柏啟洲，賀生亮，郭天康，楊克虎,,5#，姚亮*，劉榮

甘肅省人民醫(yī)院1胸外科，3臨床循證醫(yī)學(xué)研究所，蘭州 730000

2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

4蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000

5甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000

食管癌是消化系統(tǒng)較常見的腫瘤之一[1]。食管切除術(shù)被認(rèn)為是食管癌最有效的治療方法。近10年來，隨著食管切除術(shù)微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展[2-5]，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)已證實(shí)，傳統(tǒng)視頻輔助微創(chuàng)食管切除術(shù)（conventional video-assisted minimally invasive esophagectomy，M IE）是安全有效的且可以減少病死率的手術(shù)方式[6-11]，可以減少術(shù)中胸腔內(nèi)臟器的損傷[4-5,9]。然而，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)M IE有一定的局限性，如傳統(tǒng)的胸腔鏡食管切除術(shù)的“二維”成像及局限性視野，可能會影響術(shù)者的手眼協(xié)調(diào)。在遇到更加復(fù)雜、狹窄的解剖區(qū)域時(shí)，手術(shù)難度進(jìn)一步增加[12]，同時(shí)傳統(tǒng)的胸腔鏡技術(shù)操作復(fù)雜及學(xué)習(xí)時(shí)間過長也同樣限制了這項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用和進(jìn)一步發(fā)展。

機(jī)器人輔助微創(chuàng)食管切除術(shù)（robotic-assisted minimally invasive esophagectomy，RAM IE）在食管癌微創(chuàng)領(lǐng)域是一項(xiàng)新興技術(shù)。Kernstine等[13]在2004年報(bào)道了第1篇關(guān)于機(jī)器人輔助下食管癌切除術(shù)的文章。目前已經(jīng)有許多研究結(jié)果證實(shí)，RAM IE在食管切除術(shù)中是安全的，評判術(shù)后療效安全有效[14-19]。RAM IE的虛擬現(xiàn)實(shí)（virtual reality，VR）成像技術(shù)，為術(shù)者提供了“三維”浸入式環(huán)境。理論上可以緩解術(shù)中狹窄操作空間的困難度，可以使術(shù)者的操作更加高效。然而，存在造價(jià)高、用時(shí)長以及術(shù)者術(shù)中觸感缺乏等缺點(diǎn)，RAM IE在技術(shù)優(yōu)化方面需要進(jìn)行更多的改進(jìn)[20-22]。迄今為止，還沒有關(guān)于RAM IE與M IE的隨機(jī)對照研究與系統(tǒng)評價(jià)發(fā)表，僅有一些回顧性的病例對照研究[23-29]?；谶@些回顧性研究，本研究進(jìn)行了Meta分析，評估了RAM IE與M IE術(shù)后結(jié)局指標(biāo)的安全性與有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE）、Cochrane Library和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），搜集RAM IE與M IE治療食管癌的相關(guān)臨床研究，檢索時(shí)限為建庫至2017年12月。此外，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞包括食管癌、食管切除術(shù)、機(jī)器人輔助、機(jī)器人、腔鏡、胸腔鏡；英文檢索詞包括esophageal neoplasm、neoplasm、esophageal、esophagus neoplasm、esophagus neoplasms、cancer of esophagus、esophagus cancer、esophagectomy、oesophagectomy 和 robot*。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為病例對照研究、原始研究；②研究對象為食管癌患者；③干預(yù)措施為RAM IE和M IE；④RAM IE與M IE進(jìn)行比較后至少報(bào)告一種結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表（newcastle-ottawa scale，NOS）質(zhì)量評分＜7分。

1.2 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和偏移風(fēng)險(xiǎn)

兩名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行討論。數(shù)據(jù)提取主要包括：①一般情況，包括作者、發(fā)表時(shí)間、國家等；②結(jié)局指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、淋巴結(jié)清掃情況、術(shù)后病死率、R0（切緣在顯微鏡下觀察無腫瘤細(xì)胞）切除率、并發(fā)癥的發(fā)生情況等。手術(shù)時(shí)間包括總手術(shù)時(shí)間和胸部手術(shù)時(shí)間，病死率統(tǒng)計(jì)時(shí)間為術(shù)后30天內(nèi)。如果納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇則需要進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估[30]，而本研究納入文獻(xiàn)少于10篇，所以無需進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R3.4.2軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，由于效應(yīng)量較小，所以數(shù)據(jù)分析均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)性變量采用平均偏差（mean deviation，MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均以點(diǎn)估計(jì)值及95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在納入研究中，若僅有中位數(shù)及范圍，則采用Hozo等[31]提供的方法評估均數(shù)（mean value，mean）和標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）。研究的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性通過I2定量判斷，I2＜25%表示異質(zhì)性低，I2＞50%表示異質(zhì)性高。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索獲得754篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)83篇，保留671篇；在詳細(xì)閱讀標(biāo)題、摘要后剔除584篇，保留87篇；閱讀全文排除80篇，其中非機(jī)器人研究30篇，非RAM IE與M IE比較45篇，非原始研究3篇，非人類研究1篇，結(jié)局指標(biāo)無法提取1篇，最后保留7篇文獻(xiàn)的研究類型為病例對照研究且為原始研究。

2.2 納入研究的基本特征及偏移風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

納入7篇文獻(xiàn)均為病例對照研究，其中英文文獻(xiàn)6篇，中文文獻(xiàn)1篇，共納入患者1840例，其中行RAM IE 920例，行M IE 920例。納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)評估均采用NOS評分表進(jìn)行評估，文獻(xiàn)NOS質(zhì)量評分均≥7分。（表1）

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 淋巴結(jié)清掃情況 7項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)中淋巴結(jié)的清掃情況。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者與接受M IE的患者淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.98枚，95%CI：-0.63～2.59，P＞0.05）；7項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性高（I2=53%）（圖1A）。

2.3.2 總手術(shù)時(shí)間 4項(xiàng)研究報(bào)告了手術(shù)時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者總手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-9.06 min，95%CI：-33.75～15.63，P＞0.05）；4項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性高（I2=53%）（圖1B）。

2.3.3 胸部手術(shù)時(shí)間 4項(xiàng)研究報(bào)告了胸部手術(shù)時(shí)間。匯總數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者平均胸部手術(shù)時(shí)間較接受M IE的患者長21 min。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者胸部手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=21.48 min，95%CI：-11.46～54.42，P＞0.05）；4項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性高（I2=85%）（圖1C）。

2.3.4 術(shù)中出血量 5項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)中出血量。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者術(shù)中出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-19.60 ml，95%CI：-41.29～2.08，P＞0.05）；5項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性低（I2=0）（圖1D）。

2.3.5 術(shù)后住院時(shí)間 5項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后住院時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者術(shù)后住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.95 d，95%CI：-5.00～1.10，P＞0.05）；5項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性高（I2=72%）（圖1E）。

2.3.6 R0切除率 4項(xiàng)研究報(bào)告了R0切除率。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者R0切除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI：0.68～1.79，P＞0.05）；4項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性低（I2=0）（圖1F）。

2.3.7 術(shù)后30天病死率 6項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后30天病死率。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者術(shù)后30天病死率高于接受M IE的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.80，95%CI：1.03～3.14，P=0.04）；6項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性低（I2=0）（圖1G）。

2.3.8 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況 5項(xiàng)研究報(bào)告了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者術(shù)后總體并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.79，95%CI：0.46～1.38，P＞0.05）。此外，肺炎、聲帶麻痹、心律不齊、乳糜胸、膿胸和吻合口瘺的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表1 7篇文獻(xiàn)中1840例食管癌患者的基本特征

表2 RAM IE和M IE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

圖1 接受RAM IE的患者和接受M IE的患者結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

3 討論

近10年，越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)道了RAM IE的臨床應(yīng)用，逐漸完善和發(fā)展了RAM IE技術(shù)。據(jù)了解，本篇為第1個將RAM IE與M IE的術(shù)后短期結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較評價(jià)的Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者的淋巴結(jié)清掃比例、總手術(shù)時(shí)間、胸部手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、R0切除率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；接受RAM IE的患者術(shù)后30天病死率高于接受M IE的患者（P＜0.05）。雖然接受RAM IE的患者短期病死率略高于接受M IE的患者，但考慮納入患者數(shù)量有限及樣本選擇可能存在偏倚，就本研究而言，兩種手術(shù)方式的安全性與有效性沒有差異。

食管癌患者通常在喉返神經(jīng)周圍的淋巴結(jié)處有較高的腫瘤轉(zhuǎn)移率。因此，做到徹底的淋巴結(jié)清掃，在食管切除術(shù)中是十分重要的。在清掃淋巴結(jié)過程中，最具有挑戰(zhàn)性的部位是左側(cè)喉返神經(jīng)區(qū)域的淋巴結(jié)。近年來，許多有關(guān)提高術(shù)中喉返神經(jīng)暴露水平和減少喉返神經(jīng)損傷的文章發(fā)表。雖然情況有所改善，但怎么使用傳統(tǒng)胸腔鏡切除左側(cè)喉返神經(jīng)淋巴結(jié)仍然困擾著許多手術(shù)醫(yī)師。這種情況下，高質(zhì)量的解剖暴露水平十分重要。雖然本篇Meta分析結(jié)果顯示接受RAM IE的患者和接受M IE的患者淋巴結(jié)清掃比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是有3項(xiàng)研究證實(shí)了RAM IE可以在喉返神經(jīng)區(qū)域清掃更多數(shù)量的淋巴結(jié)[23-24,29]。Chao等[24]的研究顯示，在不增加喉返神經(jīng)麻痹和肺部并發(fā)癥發(fā)生率的前提下，RAM IE的淋巴結(jié)清掃率仍然很高。盡管淋巴結(jié)清掃數(shù)目在Meta分析結(jié)果中兩組并未體現(xiàn)明顯差異，但RAM IE在臨床實(shí)踐當(dāng)中的應(yīng)用的確存在優(yōu)勢：第一，與傳統(tǒng)腔鏡的二維視野相比，機(jī)器人攝像頭提供三維自控放大視野成像技術(shù)，可以讓上縱隔的可視程度更好；第二，即使在復(fù)雜、空間局限的解剖結(jié)構(gòu)中，RAM IE可以為術(shù)者提供更加直觀的視野；第三，由操作者控制的機(jī)器人3號臂提供的穩(wěn)定性及牽拉的可控性，可以進(jìn)行更安全、有效的淋巴結(jié)清掃。

本篇Meta分析結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式的總體手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Weksler等[26]的研究顯示，在食管癌根治術(shù)中，微創(chuàng)胸部手術(shù)與開放手術(shù)不同，由于切皮范圍小，故可以更快的投入胸腔操作當(dāng)中，RAM IE的手術(shù)時(shí)間可能并沒有明顯延長。大多數(shù)文章都將總體手術(shù)時(shí)間作為主要指標(biāo)進(jìn)行觀察并討論，并且都提示機(jī)器人輔助與傳統(tǒng)腔鏡的總體手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且機(jī)器人用時(shí)更長[32-33]。但是要考慮不同文獻(xiàn)對手術(shù)時(shí)間的定義并不完全一致。從納入的研究中提取的數(shù)據(jù)來看，由于手術(shù)時(shí)間段的劃分不同，手術(shù)時(shí)間可能存在差異。首先，RAM IE的開機(jī)時(shí)間是否算入手術(shù)時(shí)間存在爭議，在本篇Me-ta所納入的研究中并未提該細(xì)節(jié)，所以這一部分可能存在偏倚；其次，機(jī)器人輔助外科系統(tǒng)的學(xué)習(xí)時(shí)間長短以及外科醫(yī)師自身經(jīng)驗(yàn)的多少，可能是導(dǎo)致RAM IE使用者之間出現(xiàn)差異的重要因素[34]。在外科手術(shù)中，術(shù)中出血量也是一項(xiàng)非常重要的指標(biāo)。本篇Meta分析結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式的術(shù)中出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是需要考慮精確地測量術(shù)中出血量的困難。大部分的術(shù)中出血量，由外科醫(yī)師估計(jì)得出。外科醫(yī)師主觀性因素造成的術(shù)中出血量的測量值與真實(shí)值之間的差異不容忽視。納入本篇Meta分析的文獻(xiàn)中，只有4項(xiàng)研究提到總手術(shù)時(shí)間，5項(xiàng)研究提到術(shù)中出血量，患者的樣本量過小，可能無法得出準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。因此，有必要進(jìn)行一些高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來解決這些問題。

術(shù)后30天病死率是一項(xiàng)安全性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，接受RAM IE的患者術(shù)后30天病死率高于接受M IE的患者。然而，統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異不能充分證明其臨床價(jià)值。這可能與納入的7篇研究所占權(quán)重差別過大。與其他納入研究的樣本量相比，Weksler等[27]研究的樣本量較大，且接受RAM IE患者術(shù)后30天病死率高于接受M IE的患者，所以本篇Meta分析得出RAM IE的術(shù)后30天病死率更偏向Weksler等[27]的結(jié)果。

接受RAM IE的患者與接受M IE的患者的吻合口瘺、膿胸、肺炎和乳糜胸的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肺部感染是食管切除術(shù)的主要并發(fā)癥之一，是比較兩種手術(shù)方式安全性的一項(xiàng)重要指標(biāo)。雖然Meta分析結(jié)果顯示，接受兩種手術(shù)治療的患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，不同研究對肺炎有不同的定義，如未知的吸煙習(xí)慣或者慢性肺部疾病等。這可能會造成薈萃分析得出的結(jié)果與實(shí)際情況產(chǎn)生一定的偏差，因此對于如并發(fā)癥等結(jié)局指標(biāo)的定義需要客觀明確。

本研究的局限性歸納如下：①兩種手術(shù)方式之間的一些指標(biāo)具有較高的異質(zhì)性，即使用隨機(jī)效應(yīng)模型也不能顯著降低異質(zhì)性；②在考慮臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，所有納入的研究都沒有使用盲法實(shí)驗(yàn)，因此觀察者偏倚是一個重要的限制；③所有納入的研究均為病例對照研究，其中5項(xiàng)研究為小樣本回顧性研究，這使本篇Meta分析受到了文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)偏差的影響。期待更多的比較RAM IE與M IE的高質(zhì)量文章發(fā)表，同時(shí)期待更多的Meta分析類文章的發(fā)表。

在最新的食管與食管胃交界處治療國際指南中，未提及RAM IE可以作為食管癌及食管交界處腫瘤的常規(guī)外科治療手段之一[35]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）認(rèn)為M IE仍然是較好的腔鏡治療方案[35]。分析原因，可能是RAM IE在食管癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用處于探索與完善中，并且外科醫(yī)師需要用更多的時(shí)間去重新學(xué)習(xí)較新的手術(shù)方法，不利于RAM IE的普及。雖然RAM IE的短期治療是安全有效的，但缺乏RAM IE術(shù)后的長期隨訪生存數(shù)據(jù)支持。這也是目前對RAM IE用于食管癌治療沒有達(dá)成共識的原因之一。到目前為止，尚無不利于RAM IE技術(shù)問題的報(bào)道。因此需進(jìn)一步探索RAM IE在食管癌治療中的價(jià)值。

綜上所述，RAM IE與M IE在食管癌治療中展現(xiàn)了相似的安全性與有效性。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上接受RAM IE治療的患者術(shù)后30天病死率高于接受M IE治療的患者，但是由于本研究的局限性和當(dāng)前此類研究的匱乏，該統(tǒng)計(jì)學(xué)差異很難定論其臨床價(jià)值。希望有更多大樣本量、高質(zhì)量的關(guān)于RAM IE與M IE長期隨訪的研究發(fā)表，以評估兩種手術(shù)治療方式的優(yōu)劣。