周夢倩 張露 吳延升 段遠勝 王旭東

原發(fā)病灶不明頸淋巴結轉移癌（cervical lymph node metastasis of unknown primary site，CCUP）指經(jīng)臨床及實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，病理證實為淋巴結轉移的頸部惡性腫瘤，占頭頸部腫瘤1%～4%［1］。其中，鱗狀細胞癌是最常見的組織病理學類型（cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma of unknown primary site，SCCUP），約75%～90%，其次是未化分癌和腺癌［2-3］。而如何查找原發(fā)病灶、提高檢出率、優(yōu)化治療方案一直是臨床診療工作的難點［4］。雖然隨著影像學診斷技術的進步，頸部轉移癌中未找到原發(fā)病灶的比例已經(jīng)減少［5］，但SCCUP仍是頭頸部腫瘤中的難治性疾病。由于SCCUP發(fā)病率低，目前診療模式中，存在原發(fā)灶檢出困難、隨機臨床試驗缺乏等困境。本研究旨在通過回顧性分析SCCUP患者的臨床特征及原發(fā)灶檢出的特點，評估不同診斷方法的優(yōu)劣，分析影響預后的因素，以期為臨床提供更有效的診療方案，為隨訪提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2002年10月至2016年6月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院262 例頸部淋巴結轉移鱗癌患者的臨床病理學資料。納入標準：1）組織病理證實頸部淋巴結轉移；2）病理分型為鱗狀細胞癌；3）初診未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶；4）無既往腫瘤病史。排除標準：1）既往腫瘤病史；2）隨訪過程中病史資料不完整；3）初次診治期間發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。本研究將診療隨訪過程中始終未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶者納為原發(fā)未明組，而初診結束后發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶者為原發(fā)確診組。腫瘤臨床分期采用國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）2010年TNM分期標準。

1.2 方法

1.2.1 診斷與治療 臨床檢查方法包括全面的體格檢查，內(nèi)窺鏡檢查，胸部X線、頸部B超，頸胸腹斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）在內(nèi)的傳統(tǒng)影像學及18FDG-PET/CT檢查，病理組織活檢等。組織病理學來源包括細針穿刺活檢（fine neddle aspiration，F(xiàn)NA）、切檢、粗針穿刺活檢、手術病理等，由多位病理學專家進行病理診斷，針對鱗狀細胞癌類型的免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）標記物，分析形態(tài)學以及特定抗體評估其亞型。應用內(nèi)窺鏡以檢查鼻咽、口咽、下咽和喉部。懷疑口咽癌來源的患者建議行HPV檢測；懷疑上消化道來源的患者行食管鏡、胃鏡、上消化道造影等檢查；懷疑遠隔病灶轉移或其他檢查均未找到原發(fā)病灶線索的患者，建議行PET/CT檢查。

結合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的頭頸腫瘤指南及本中心臨床診療經(jīng)驗，臨床治療方法包括手術、放療、化療和綜合治療。對于N1期患者，首選單純手術或放療；對于N2～N3 期患者，考慮手術為主的綜合治療。

1.2.2 隨訪 采用電話、信件及門診復查等方法對所有患者的生存情況進行隨訪。截至2018年12月，中位隨訪時間為47（0.5～100）個月。其中失訪患者31例，失訪比例約10.6%。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件對收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理、分析，通過采用Mann-Whitney秩和檢驗用于比較兩組之間的有序變量對比，χ2檢驗進行分類變量分析，Kaplan-Meier法進行單因素生存分析，組間差異采用Log-rank 檢驗，Cox 回歸進行多因素生存分析，所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理學特點

本研究納入262例SCCUP患者，其中男性193例（73.7%），女性69 例（26.3%），中位年齡57（20～82）歲。頸部淋巴結轉移：單枚171 例（65.3%），多枚91例（34.7%）；單側210例（80.2%），雙側52例（19.8%）；Ⅱ/Ⅲ區(qū)178 例（67.9%），Ⅳ區(qū)84 例（32.1%）。最常見的淋巴結分期是N2b 期（53.1%，139/262），其次是N2c期64例，N1期34例，N2a期19例，N3期6例。31例患者發(fā)生遠處轉移，其中肺轉移10 例，骨轉移10例，腹腔轉移8例，顱骨轉移1例，縱隔及其他部位轉移2例（表1）。

2.2 原發(fā)確診組與原發(fā)未明組臨床資料分析

70例（26.7%）患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，位于食管16例，喉16例，肺10例，舌8例，鼻咽8例，梨狀竇5例，牙齦3例，下咽、扁桃體各2例，頭頸腫瘤來源占62.9%。原發(fā)灶檢出的中位時間為18（2～45）個月，以男性多見（82.9%，58/70），且年齡≤60歲占多數(shù)（70.0%，49/70），轉移以單個病灶為主（77.1%，54/70），多位于Ⅱ/Ⅲ區(qū)（52.9%，37/70），淋巴結分期多為N2b期（58.6%，41/70）。

對比原發(fā)確診組與原發(fā)未明組的臨床資料，兩組間性別、淋巴結轉移數(shù)量、轉移區(qū)域差異具有統(tǒng)計學意義。其中，男性的原發(fā)灶檢出率高于女性（30.1%vs.17.4%，P=0.041），單枚淋巴結轉移原發(fā)灶檢出率高于多枚淋巴結轉移（31.0%vs. 18.7%，P=0.032），轉移淋巴結位于Ⅳ區(qū)較Ⅱ/Ⅲ區(qū)淋巴結轉移檢出率高（39.3%vs. 20.8%，P=0.002），而年齡、N 分期、M 分期、單雙側轉移對原發(fā)灶檢出的影響差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 診斷方法

262 例患者在診治過程中，均接受包括超聲、X線、胸腹CT及MRI在內(nèi)的傳統(tǒng)影像學檢查，假陽性結果81例，由此計算傳統(tǒng)影像學檢測原發(fā)灶的靈敏性、特異性、準確率、陰性預測值、陽性預測值分別為84.3%（59/70）、57.8%（111/192）、64.9%（170/262）、91.0%（111/122）、42.1%（59/140）。本研究31 例遠處轉移，其中傳統(tǒng)影像學未檢出，而PET/CT檢出遠處轉移病灶11例。

表1 262例SCCUP臨床病理學特點

86例患者在傳統(tǒng)影像學未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的基礎上接受PET/CT影像學檢查，PET/CT未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶44 例，其中2 例經(jīng)內(nèi)鏡病理診斷證明原發(fā)病灶位于食管。PET/CT顯示可疑病灶42例，但19例患者病理診斷均未確定原發(fā)灶（表3）。PET/CT 檢測原發(fā)灶的靈敏性、特異性、準確率分別是92.0%（23/25）、68.9%（42/61）、75.6%（65/86），而陰性預測值、陽性預測值分別為95.5%（42/44）、54.8%（23/42）。對比兩組觀察指標，PET/CT 檢查在確定頭頸腫瘤原發(fā)灶的來源、及早發(fā)現(xiàn)遠處轉移病灶方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學檢查。

本研究51 例患者接受HPV 檢測，其中原發(fā)確診組36例，原發(fā)未明組15例；HPV陽性6例（11.8%），陰性45例（88.2%），6例HPV陽性患者的原發(fā)病灶位于口咽部。

2.4 預后

262 例SCCUP 患者5年總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）分別是59.0%、45.0%。分析原發(fā)灶檢出對預后的影響，發(fā)現(xiàn)兩組的OS、PFS 比較無顯著性差異（OS：χ2=3.455，P=0.063；PFS：χ2=0.642，P=0.423；圖1）。原發(fā)未明組納入192 例患者，局控率為92.7%（178/192），其中4 例局部進展至對側頸部。遠處轉移發(fā)生率為13.0%（25/192）。SCCUP單因素預后分析顯示，年齡、淋巴結分期（N 分期）、遠處轉移（M 分期）是影響OS的不良因素，年齡、遠處轉移對PFS有影響，而淋巴結分期對PFS 的影響不顯著（P=0.054，表4）。Cox 多因素回歸分析顯示，遠處轉移是影響OS 的獨立影響因素，淋巴結分期及遠處轉移是PFS 的獨立影響因素（表5）。

表2 原發(fā)未明組與原發(fā)確診組臨床病理學特點比較

表3 PET/CT與傳統(tǒng)影像學對原發(fā)病灶檢出的對比分析

圖1 原發(fā)灶檢出及遠處轉移對患者生存期的影響

表4 SCCUP預后單因素分析

表5 SCCUP預后多因素分析

3 討論

頸部淋巴結解剖結構復雜及淋巴結引流特點使頸部成為多種癌癥細胞的轉移部位。本研究262例SCCUP患者，多為男性，中位年齡57歲，臨床表現(xiàn)以單側淋巴結受累更常見，轉移部位多位于Ⅱ/Ⅲ區(qū)，最常見臨床分期是N2b 期，與此前相關研究結果基本一致［6］。

本研究中原發(fā)病灶70例（26.7%），與此前文獻報道的原發(fā)灶檢出率差別不大［6］。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶檢出率與性別、淋巴結累及數(shù)量、轉移區(qū)域相關，以男性、單枚淋巴結、下頸淋巴結轉移檢出原發(fā)灶的比例更高。其次，淋巴結轉移部位與腫瘤來源關系密切［7-8］，上中頸部淋巴結轉移多來源于頭頸部惡性腫瘤，下頸鱗狀細胞癌轉移以上呼吸消化道來源為主［9］。下頸淋巴結轉移發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶比例高，可能與患者的檢查范圍更為集中有關，而未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的原因可能與腫瘤原發(fā)病灶隱匿或微小、原發(fā)癌灶壞死脫落、淋巴結轉移快速等有關。

原發(fā)灶的檢出一直是困擾臨床工作的難點。病理診斷依賴于穿刺活檢后的IHC分析，輔助以便明確腫瘤類型。如HPV 常提示腫瘤來源于口咽部腫瘤［10-12］，EBV 提示鼻咽癌來源可能［13］。本研究中，HPV陽性率為11.8（6/51），較國外報道的HPV陽性比例偏低［10］，可能與國內(nèi)外生活習慣不同、就診積極性、HPV檢測開展時間等因素有關。

近年有學者提出經(jīng)口機器人（transoral robotic surgery，TORS）和經(jīng)口激光顯微手術可提高原發(fā)灶檢出率［14-15］，進行舌根扁桃體切除術可提高63%～90%原發(fā)部位檢出率［14］。一項前瞻性臨床試驗表明，44.4%患者通過此技術確定黏膜區(qū)腫瘤的來源［16］。TORS 輔助舌根黏膜切除術，能夠識別50%以上被歸類為原發(fā)病灶不明頸轉移癌的原發(fā)病灶，88%（15/17）在同側舌根區(qū)發(fā)現(xiàn)，另2 例在對側舌根發(fā)現(xiàn)［17］。提示在未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)病灶的SCCUP 患者中，開展經(jīng)口機器人手術的可能。

研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT 的應用對原發(fā)灶的檢出及遠處轉移病灶的評估具有重要意義［18-20］。PET/CT 對原發(fā)病灶的檢出率約66%，對遠處轉移的檢出率可達60%［18］。本研究中發(fā)現(xiàn)31 例遠處轉移，最常見的轉移部位是肺、骨轉移，與大多數(shù)研究一致［21］。且在傳統(tǒng)影像學應用的基礎上，可發(fā)現(xiàn)約35.5%的傳統(tǒng)影像學未發(fā)現(xiàn)的轉移病灶。原發(fā)灶或可疑轉移灶的發(fā)現(xiàn)可縮短診斷時間、確定診療方案，節(jié)省總體成本，減少無效的過度診斷治療，對頭頸鱗癌的再分期、及時發(fā)現(xiàn)遠處轉移、第二原發(fā)灶位置的評估均具有重要意義［19-21］，甚至影響治療方案的選擇［21］。

超過一半的SCCUP 患者通常在治療的前2年內(nèi)檢測到原發(fā)灶［2］，本研究中原發(fā)病灶出現(xiàn)的中位時間為18 個月，可能與本研究時間跨度大，PET/CT 早期普及度較低，原發(fā)病灶出現(xiàn)時間較晚有關。

本研究中單因素生存分析顯示，年齡、淋巴結分期、遠處轉移影響預后，原發(fā)灶檢出、淋巴結轉移部位、數(shù)量等特征對預后的影響無統(tǒng)計學意義。但有報道原發(fā)灶的檢出可改善預后［22］，提示原發(fā)病灶的檢出在臨床工作中的意義，因此，通過應用PET/CT檢查、鱗癌相關HPV檢測、針對不同臨床表現(xiàn)縮小檢查范圍，及早發(fā)現(xiàn)轉移病灶，開展針對性治療，控制病情進展，降低頸部淋巴結進展及遠處轉移的可能性，以期達到干預預后，改善患者生存的目的。

綜上所述，SCCUP 患者中，男性、單枚淋巴結、下頸淋巴結轉移的患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的比例更高。與傳統(tǒng)的影像學檢查比較，PET/CT 在發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶上更有優(yōu)勢。淋巴結分期、遠處轉移為影響患者預后的獨立危險因素。