侯棟梁 房彤 宋麗楠 孫保錦 陳力 楊慧 劉博

2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）對2007年版中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤分類進行修訂，按照分子遺傳學特征相似性的原則，對CNS腫瘤進行重新分類。在2007年版的基礎(chǔ)上對大多數(shù)CNS 腫瘤增加了分子分型。其中變化最大的是神經(jīng)上皮起源腫瘤中的膠質(zhì)瘤和胚胎性腫瘤［1-2］。新版CNS 腫瘤分類中，將胚胎性腫瘤獨立分為一個大類，而不再將其作為神經(jīng)上皮起源腫瘤的亞類。新版CNS 胚胎性腫瘤分類中淘汰了CNS 原始神經(jīng)外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）及其亞型室管膜母細胞瘤的命名。PNET 是一種比較少見的小圓細胞惡性腫瘤，可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)上皮細胞和外周的間葉組織。根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位不同，可分為中樞型（central PNET，cPNET）和外周型（peripheral PNET，pPNET）兩種［3-4］。2007年版CNS腫瘤分類中，原命名為cPNET的腫瘤，在新版分類中根據(jù)C19MC 基因有無擴增或融合，將cPNET 部分并入有多層菊型團的胚胎性腫瘤，另一部分則升級為CNS胚胎性腫瘤或CNS胚胎性腫瘤，NOS。由于該類顱內(nèi)腫瘤發(fā)病率較低，大宗病例報道少見，因此對該類疾病的認識不足，目前對其臨床特點、治療方案以及療效缺乏認識。本研究回顧性分析了首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院放療科2011年5月至2018年12月收治的27 例年齡18 歲以下行術(shù)后放療的兒童顱內(nèi)幕上胚胎性腫瘤的患兒資料，對其臨床特點和治療效果進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2011年5月至2018年12月首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院放療科收治的27 例年齡18 歲以下行術(shù)后放療的兒童顱內(nèi)幕上胚胎性腫瘤患兒，其中男性17例，女性10例；中位年齡7（3～16）歲（表1）。術(shù)后病理按2007年第4版CNS 腫瘤分類的命名均確診為PNET，復(fù)閱病理，按2016年CNS 腫瘤分類命名均確診為胚胎性腫瘤。腫瘤位置位于大腦半球22 例，位于腦室內(nèi)5 例。術(shù)中腫瘤全切12 例，次全切15例?；純悍暖熐熬腥顾柙鰪奙R 確定無脊髓內(nèi)播散?；純盒g(shù)后1個月內(nèi)行全腦全脊髓放療，全腦全脊髓放療結(jié)束后行瘤床區(qū)加量放療。其中22例患兒放療結(jié)束后行化療。

1.2 放療方法及照射劑量

患兒取俯臥位，采用額頦枕和體部墊板，全腦照射采用左右兩側(cè)野等中心對穿照射，下界在第4頸椎下緣水平，上界開放至顱骨外3 cm，每照射10 Gy，全腦照射野在y軸方向上、下各縮小1 cm。脊髓照射野采用俯臥位，電子線垂直照射，根據(jù)脊髓長度分上下兩段，兩段中間間隔1 cm，上界為全腦射野的下界，下界在骶4 下緣水平，兩側(cè)外界在椎弓根的外緣，男性患兒骶骨區(qū)域采用鏟形野垂直照射，女性患兒為保護卵巢骶骨區(qū)域采用等中心兩側(cè)水平對穿照射。脊髓野每照射10 Gy向頭側(cè)移動1 cm，并保持與全腦照射野有1 cm間隙。放療劑量每周5次，1.7～1.8 Gy/次，全腦全脊髓照射27.0～30.6 Gy后縮野至瘤床區(qū)，加量照射至55.8～60.0 Gy。

1.3 隨訪

患兒放療結(jié)束后每3個月（2年以內(nèi)）或每6個月（2～5年）復(fù)查顱腦±全脊髓MRI。采用門診隨訪及電話隨訪，隨訪時間從手術(shù)之日開始計算，隨訪截止日期為2019年1月15日。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

27例患兒均完成術(shù)后全腦全脊髓放療。全腦全脊髓放療劑量為27.0～30.6 Gy，瘤床區(qū)加量照射至55.8～60.0 Gy。22例患兒放療結(jié)束后行化療，化療方案為伊立替康+長春新堿+依托泊苷+奈達鉑。

2.2 隨訪及預(yù)后

截至末次隨訪時間2019年1月15日，中位隨訪時間22（4～93）個月，27例患兒死亡18例，9例生存。

死亡患兒中顱內(nèi)復(fù)發(fā)8 例，8 例患兒中均為顱內(nèi)瘤床外復(fù)發(fā)，瘤床區(qū)內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)。脊髓播散10例，10例脊髓播散患兒中3例患兒行腫瘤轉(zhuǎn)移部位補量照射，其余7 例患兒未行進一步治療。3 例行補量照射的患兒均在半年內(nèi)死亡。7 例未行進一步治療的患兒均在脊髓轉(zhuǎn)移后3個月內(nèi)死亡。

表1 27例顱內(nèi)幕上胚胎性腫瘤患兒臨床資料

9例生存患兒為持續(xù)完全緩解狀態(tài)，未見顱內(nèi)及脊髓復(fù)發(fā)。1、3、5年生存率分別為79.4%、50.2%、36.5%。5例患兒行術(shù)后單純放療，均在放療結(jié)束后3年內(nèi)死亡。除5例僅行術(shù)后放療的患兒，22例完成所有治療（手術(shù)+放療+化療）患兒1、3、5年生存率分別為85.0%、60.4%和43.0%。

3 討論

CNS 胚胎性腫瘤是一類主要發(fā)生于兒童和青少年的高度惡性的腫瘤類型，WHO 組織學分級為Ⅳ級。2007年第4版CNS腫瘤分類中，CNS胚胎性腫瘤主要包含3 大類腫瘤：髓母細胞瘤、cPNET 和非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）。而在2016年WHO 的CNS腫瘤分類修訂版中，廢除cPNET及其亞型室管膜母細胞瘤的命名，重新命名2007 版中的cPNET 及其亞型（CNS 神經(jīng)母細胞瘤、CNS 神經(jīng)節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤、髓上皮瘤和室管膜母細胞瘤）［5］。2016年新版CNS 胚胎性腫瘤新增多層菊型團的胚胎性腫瘤（ETMR）和有橫紋肌瘤樣特征的CNS 胚胎性腫瘤。將2007 版中的cPNET 根據(jù)C19MC 基因擴增或融合情況，進行了重新分類：1）將有C19MC基因擴增或融合的髓上皮瘤和室管膜母細胞瘤并入ETMR 的C19MC變異型；2）將不存在C19MC 基因擴增或融合的室管膜母細胞瘤并入ETMR的NOS型；3）將CNS神經(jīng)母細胞瘤、CNS 神經(jīng)節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤及不存在C19MC基因擴增或融合的髓上皮瘤由cPNET的亞型升級為CNS 胚胎性腫瘤的獨立亞類；4）將發(fā)生于小腦以外的顱內(nèi)無其它CNS腫瘤組織學和分子遺傳學變異特征的cPNET 重新命名為“CNS 胚胎性腫瘤，NOS”［2］。因此“CNS 胚胎性腫瘤，NOS”主要涵蓋了2007年第4版中的cPNET經(jīng)典型。

本研究中的CNS胚胎性腫瘤主要是指2007年第4 版中的cPNET 這一類型的腫瘤。在2016年新版分類命名出現(xiàn)之前，一直沿用的是cPNET 這一病理學診斷，而新版分類出現(xiàn)之后，cPNET被“CNS胚胎性腫瘤”代替。由于該類型腫瘤發(fā)病率低，而惡性度極高，臨床醫(yī)師對其臨床特點認識不足，從而導(dǎo)致治療強度不足，患兒預(yù)后較差。本研究總結(jié)了行術(shù)后放療的27 例CNS 胚胎性腫瘤患兒的臨床資料，主要是2007年第4 版CNS 腫瘤分類中的cPNET 這一腫瘤類型，復(fù)閱患兒病理資料，按照2016年版CNS腫瘤分類修訂版命名原則，可以確診“CNS胚胎性腫瘤“。由于顱內(nèi)胚胎性腫瘤來源于胚胎神經(jīng)上皮細胞，因此主要發(fā)生在兒童，成人少見。有研究認為該類腫瘤在新生兒顱內(nèi)腫瘤中的發(fā)病率較高［6-7］。本研究入組的研究對象主要是術(shù)后放療的患兒，年齡3歲以下的患兒無法配合術(shù)后放療，因此在27例患兒中，中位發(fā)病年齡為7歲，最小的患兒年齡為3歲。患兒的臨床表現(xiàn)無特異性，主要與占位效應(yīng)導(dǎo)致的顱內(nèi)壓增高有關(guān)系，大多數(shù)患兒因顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的頭痛、頭暈、惡心和嘔吐為首發(fā)癥狀起病。根據(jù)腫瘤累及的顱內(nèi)不同部位會導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀，如視力下降、視野縮小和肢體功能障礙、運動不利等臨床癥狀［8］。腫瘤可以發(fā)生于顱內(nèi)的任何部位，好發(fā)生于大腦凸面，側(cè)腦室旁，中線附近，灰白質(zhì)交界區(qū)多見，位置深在，容易侵犯深部白質(zhì)或者核團結(jié)構(gòu)。腫瘤形態(tài)不規(guī)則，邊界清楚，瘤周水腫相對較輕，或者無明顯瘤周水腫區(qū)。

CNS 胚胎性腫瘤影像學上表現(xiàn)有一定的特征性。首先腫瘤體積較大，腫瘤平均直徑（5.2±1.6）cm。腫瘤顱內(nèi)發(fā)病部位以幕上居多，CT 平掃呈稍高密度。腫瘤多有淺分葉，MR 掃描T1WI 圖像上多為不均勻較低信號，T2WI為等或者高信號，由于腫瘤惡性度高，生長較快，因此常伴有壞死或者囊變區(qū)。可伴有出血或者鈣化，增強掃描可見不均勻強化。因此，對于發(fā)生在兒童顱內(nèi)幕上的體積較大的腫瘤，形態(tài)不規(guī)則，CT 平掃顯示較高密度，MR 圖像上表現(xiàn)為混雜信號，增強掃描可見明顯強化，腫瘤內(nèi)部可見壞死或囊性變，此時多考慮胚胎性腫瘤的可能性大。

2016 版CNS 腫瘤分類修訂版中，CNS 胚胎性腫瘤包括以下4 類腫瘤［9］：1）髓母細胞瘤；2）ETMR；3）CNS胚胎性腫瘤的獨立亞類；4）AT/RT以及有橫紋肌樣特征的CNS 胚胎性腫瘤。對于髓母細胞瘤的治療，目前公認的治療手段是最大程度的腫瘤切除，術(shù)后輔以放化療［10］。而對于除髓母細胞瘤以外的其他CNS胚胎性腫瘤的治療，其治療手段與髓母細胞瘤類似，均以手術(shù)為基礎(chǔ)的放化療綜合治療。最大程度的切除腫瘤是綜合治療前提。由于胚胎性腫瘤容易沿腦脊液播散［11］，因此術(shù)后行輔助放化療前應(yīng)完善患兒的全脊髓增強MR 檢查，以明確有無脊髓轉(zhuǎn)移。一旦出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移，則患兒的預(yù)后較差，多數(shù)1年內(nèi)死亡。若未出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移，則要進行全腦全脊髓放療和輔助化療。本研究27 例術(shù)后行放化療的患兒，術(shù)后放化療前行全腦全脊髓檢查均未發(fā)現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移，治療方案是行全腦全脊髓照射27.0～30.6 Gy，全中樞照射結(jié)束后行顱內(nèi)瘤床區(qū)加量照射至55.8～60.0 Gy。放療結(jié)束后繼續(xù)行全身化療。而對于出現(xiàn)脊髓轉(zhuǎn)移的患兒，一般建議行全腦全脊髓照射36.0 Gy，然后行瘤床區(qū)加量照射至55.8～60.0 Gy后行全身化療。對于ETMR這一類CNS胚胎性腫瘤的治療，由于ETMR 發(fā)病率低，目前世界上僅有近百例的報道［12］，并且屬于2016版CNS腫瘤分類修訂版中新增的腫瘤類型，因此對于該類疾病的治療認識有限，可以借鑒其他CNS 胚胎性腫瘤的治療方式［13］，即最大程度的腫瘤切除，術(shù)后行輔助放化療。對于AT/RT以及有橫紋肌樣特征的CNS 胚胎性腫瘤的治療，與其他類型的CNS 胚胎性腫瘤的治療類似，不再贅述。目前國際上對于胚胎性腫瘤的放療劑量無統(tǒng)一的標準，顱內(nèi)胚胎性腫瘤的生物學特點和髓母細胞瘤不同，因此不能完全照搬髓母細胞瘤的放療劑量。本研究中，8例患兒放療后出現(xiàn)顱內(nèi)復(fù)發(fā)，這8例患兒均為顱內(nèi)瘤床外復(fù)發(fā)，瘤床區(qū)內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)。10 例出現(xiàn)脊髓播散。由此可見，瘤床區(qū)55.8～60.0 Gy 的放療劑量是足夠的，因為未出現(xiàn)瘤床區(qū)內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的情況。而對于全腦全脊髓的最佳放療劑量，既要考慮到腫瘤的控制情況，又要考慮盡量減少放射線對患兒發(fā)育的影響，很難找到一個理想的平衡點。10 例放療后出現(xiàn)脊髓播散的患兒，很可能和放療劑量、化療強度和周期數(shù)不足有關(guān)系。因此最佳的放療劑量和化療方案以及周期數(shù)還需要進一步開展臨床試驗進行研究。

有關(guān)CNS 胚胎性腫瘤的預(yù)后，從目前的文獻報道來看，對于不伴有脊髓轉(zhuǎn)移的CNS 胚胎性腫瘤來講，髓母細胞瘤的預(yù)后相對較好［14］，ETMR 預(yù)后最差［15］，其他類型的CNS 胚胎性腫瘤的預(yù)后介于上述兩者之間。而一旦出現(xiàn)脊髓的轉(zhuǎn)移，則預(yù)后極差。本研究27 例患兒中，復(fù)發(fā)者與生存者初始治療的臨床特點，主要包括腫瘤的位置、大小兩組之間無差別，由于是在同一神經(jīng)外科中心、同一手術(shù)團隊進行的手術(shù)，因此手術(shù)切除程度兩組也未見差別。而放療劑量和化療療程有差別。對于年齡較小的患兒，為避免放射線給患兒帶來的不良影響，應(yīng)盡量給予更多周期的化療，而減少全腦全脊髓的照射劑量。而對于年齡在12 歲以上的患兒，可以適當增加全腦全脊髓的照射劑量。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患兒的全腦全脊髓的照射劑量普遍低于生存患兒。另外復(fù)發(fā)患兒與生存患兒化療周期數(shù)的多少也有差別，復(fù)發(fā)患兒化療周期數(shù)少于生存患兒。由于患兒經(jīng)歷手術(shù)和放療，部分身體狀況較差者無法耐受多周期化療，而這部分化療周期數(shù)比較少者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。生存者大部分都是經(jīng)過多個周期化療的患兒。本研究27例患兒中有22 例行術(shù)后放療+化療，5 例患兒僅行術(shù)后放療而未行輔助化療。22 例完成所有治療（完成手術(shù)+放療+化療）的患兒療效好于僅行術(shù)后放療的患兒。9 例生存的患兒均為術(shù)后行放療+化療的患兒。因此在兒童顱內(nèi)幕上胚胎性腫瘤的治療中，手術(shù)和術(shù)后輔助放化療的綜合治療模式意義重大。然而目前國際上對于顱內(nèi)胚胎性腫瘤的最佳的放療劑量和化療方案以及周期數(shù)還缺乏高級別的證據(jù)，還需要進一步開展相關(guān)臨床試驗進行研究。

綜上，在臨床工作中，對于該類高度惡性的兒童顱內(nèi)腫瘤，應(yīng)采取較為積極的治療措施，最大程度地切除腫瘤，術(shù)后行輔助放化療，以延長患兒的生存期。