駱慧莎　陳汀勞　覃永亮　張雅西

[摘要]目的 探討應(yīng)用小劑量利妥昔單抗聯(lián)合IL-11治療難治性免疫性血小板減少性紫癜患者的臨床效果。方法將2013年1月～2018年1月我院36例難治性免疫性血小板減少性紫癜患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，其中對(duì)照組患者應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗聯(lián)合IL-11治療，觀察并比較兩組患者術(shù)后臨床療效。結(jié)果 經(jīng)過(guò)不同藥物治療后，實(shí)驗(yàn)組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療總有效率（94.44%）明顯高于對(duì)照組總有效率（61.11%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者乏力、心房顫動(dòng)、皮疹、感染不良反應(yīng)發(fā)生率（11.11%）明顯低于對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;隨訪一年，實(shí)驗(yàn)組患者該疾病復(fù)發(fā)率（5.56%）明顯低于對(duì)照組該疾病復(fù)發(fā)率（38.89%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 對(duì)難治性免疫性血小板減少性紫癜患者，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗，聯(lián)合IL-11治療，可有效提升血小板計(jì)數(shù)，緩解患者出現(xiàn)傾向，避免耐藥性的產(chǎn)生，有助于患者疾病的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]難治性;免疫性血小板減少性紫癜;利妥昔單抗;白細(xì)胞介素-11（IL-11）

[中圖分類號(hào)]R558

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2019）03-213-04

獲得性自身免疫病作為一類影響人類健康的疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其中免疫性血小板減少性紫癜主要表現(xiàn)為皮膚黏膜反復(fù)出血，還可能造成臟器出血，甚至危及患者生命[1-2]。臨床常規(guī)應(yīng)用環(huán)孢素A和達(dá)那唑?qū)υ摬∵M(jìn)行治療，此外，有研究顯示[3]，在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗，聯(lián)合IL-11在該疾病的治療中具有一定效果。為進(jìn)一步分析探討難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療的臨床效果，特選取我院2013年1月～2018年1月36例難治性免疫性血小板減少性紫癜患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2013年1月～2018年1月入住我院36例難治性免疫性血小板減少性紫癜患者作為研究對(duì)象，其中男21例，女15例，年齡17～71歲，平均47歲，病程14～54個(gè)月，平均34個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法平均分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組18例。實(shí)驗(yàn)組中男11例，女7位，年齡18～71歲，平均（47.3±11.4）歲，病程14～53個(gè)月，平均（34.12±8.23）個(gè)月。對(duì)照組中男10例，女8例，年齡17～70歲，平均（47.3±11.5）歲，病程14～54個(gè)月，平均（34.43±8.54）個(gè)月。所有患者符合難治性免疫性血小板減少性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜廣泛性反復(fù)性出血，并伴有不同程度牙齦出血。排除心、肝、腎嚴(yán)重疾病患者、排除傳染性疾病患者、排除精神疾病患者，患者均服從醫(yī)囑，配合治療，患者自愿參與實(shí)驗(yàn)，簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組對(duì)照組患者應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行治療，所有藥物有環(huán)孢素A（杭州中美華東制藥有限公司，H10960122），劑量為3～5mg/kg;達(dá)那唑（商品名為達(dá)那唑膠囊，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)有限公司，H20023116），劑量為200mg/次，口服用藥，每天兩次，連續(xù)用藥1個(gè)月。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗，聯(lián)合IL-11治療，在給藥前30min，給予地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，H20033553），10mg，給藥途徑為靜脈滴注，抗過(guò)敏及不良反應(yīng)的發(fā)生。利妥昔單抗商品名為美羅華（瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司，S20120003），所用劑量為100mg，加入5%葡萄糖溶液中，途徑為靜脈滴注，滴速為50mg/h，在靜脈滴注過(guò)程中和給藥后24h，密切監(jiān)測(cè)患者心率情況，若發(fā)生一次應(yīng)立即停藥，并采取及時(shí)、有效的搶救措施。利妥昔單抗每周用藥1次，連續(xù)1個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用人重組白細(xì)胞介素-11（IL-11），商品名為巨和粒（齊魯制藥有限公司，S20030017），所用劑量為50μg/kg，給藥途徑是皮下注射，每天一次，連續(xù)1個(gè)月，作為1個(gè)療程。在用藥過(guò)程中，若患者血小板數(shù)小于10×109/L，并伴有嚴(yán)重出血傾向時(shí)，應(yīng)立即給予血小板輸注，緩解出血癥狀。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]

比較兩組患者經(jīng)過(guò)不同藥物治療后的臨床療效。治愈標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過(guò)治療后，血小板計(jì)數(shù)明顯增加，數(shù)目≥100×109/L，無(wú)出血傾向。顯效標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過(guò)治療后，血小板計(jì)數(shù)增加，數(shù)目≥30×109/L，比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加至少2倍，無(wú)出血傾向。有效標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過(guò)治療后，血小板計(jì)數(shù)增加，數(shù)目≥30×109/L，但比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加不足2倍，患者無(wú)出血傾向。無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)過(guò)治療后，血小板計(jì)數(shù)仍小于30×109/L，伴有出血傾向。治愈率，顯效率與有效率之和，即為總有效率。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者，經(jīng)過(guò)一個(gè)月的藥物治療后，不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)主要包括有乏力、心房顫動(dòng)、皮疹、感染。

比較兩組患者經(jīng)過(guò)不同藥物治療后，進(jìn)行隨訪一年，監(jiān)測(cè)患者血小板變化情況，比較患者血小板減少性紫癜復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析時(shí)采用SPSS17.0軟件分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)過(guò)藥物治療后臨床療效比較

經(jīng)過(guò)不同藥物治療后，實(shí)驗(yàn)組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療總有效率（94.44%）明顯高于對(duì)照組總有效率（61.11%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者經(jīng)過(guò)治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

經(jīng)過(guò)不同藥物治療后，實(shí)驗(yàn)組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者乏力、心房顫動(dòng)、皮疹、感染不良反應(yīng)發(fā)生率（11.11%）明顯低于對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者血小板減少性紫癜疾病復(fù)發(fā)情況

經(jīng)過(guò)不同藥物治療后，隨訪一年，實(shí)驗(yàn)組患者血小板減少性紫癜疾病復(fù)發(fā)率（5.56%）明顯低于對(duì)照組疾病復(fù)發(fā)率（38.89%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

免疫性血小板減少性紫癜作為一種難治性的自身獲得性免疫性疾病，已經(jīng)引起臨床的足夠重視。該疾病患者實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)底下，凝血功能障礙;肉眼可見(jiàn)皮膚廣泛性、反復(fù)性的出血[6]。治療該類型紫癜的關(guān)鍵，就是提升血小板數(shù)目[7]。過(guò)去，臨床采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，但是患者血小板計(jì)數(shù)升高不明顯，患者仍然伴有皮膚出血傾向，對(duì)疾病不能達(dá)到有效控制的目的[8]。此外，常規(guī)用藥非常容易造成患者機(jī)體的耐藥性，從而給今后該疾病的治療帶來(lái)一定難度，同時(shí)反復(fù)換藥，不僅給患者帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且患者藥物依從性差，嚴(yán)重影響了該疾病患者的恢復(fù)[9]。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用利妥昔單抗，以提高血小板數(shù)目。該藥物藥理作用，主要在于選擇性清除異常的CD20+B細(xì)胞，降低患者自身抗體數(shù)量，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的增殖，促進(jìn)患者免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)，抑制血小板的破壞，提升血小板數(shù)目，從而達(dá)到治療難治性免疫性血小板減少性紫癜的目的[10-11]。研究顯示[12-13]，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗的基礎(chǔ)上，聯(lián)合人重組白細(xì)胞介素-11（IL-11），IL-11與TPO和IL-3協(xié)同刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，改善造血環(huán)境，促進(jìn)巨核細(xì)胞的分化，提高血小板數(shù)量，提高患者凝血功能，減輕出血傾向。本研究顯示，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，采用小劑量利妥昔單抗聯(lián)合IL-11治療后，實(shí)驗(yàn)組難治性免疫性血小板減少性紫癜患者治療總有效率（94.44%）明顯高于對(duì)照組總有效率（61.11%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

任何藥物治療都會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，這與藥物本身和患者自身都有一定關(guān)系。利妥昔單抗藥物最常見(jiàn)不良反應(yīng)就是累及心臟，造成心臟負(fù)荷過(guò)重，而出現(xiàn)心房顫動(dòng)等不良反應(yīng)[14]。所以，在用藥過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)患者心率及動(dòng)態(tài)心電圖變化，可有效避免心臟負(fù)荷過(guò)重情況的發(fā)生[15]。在本次研究中，實(shí)驗(yàn)組中有1例患者出現(xiàn)心房顫動(dòng)的不良反應(yīng)，停藥后，立即采用搶救措施，為西地蘭靜脈推注，患者心臟不適感癥狀明顯緩解，無(wú)不良后果發(fā)生。但是達(dá)那唑?qū)儆诩に仡愃幬?，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較多，本研究顯示，環(huán)孢素A和達(dá)那唑常規(guī)用藥組，患者不同程度上出現(xiàn)如乏力、皮疹、感染的不良反應(yīng)，影響治療的進(jìn)行，但是聯(lián)合應(yīng)用利妥西單抗和人重組白細(xì)胞介素后，可有效控制不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究顯示，經(jīng)過(guò)不同藥物治療后，實(shí)驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（11.11%）明顯低于對(duì)照組（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

在利妥昔單抗藥物應(yīng)用早期，即3周時(shí)，患者血小板數(shù)目呈明顯升高，經(jīng)過(guò)一個(gè)月的治療后，血小板數(shù)目達(dá)到最高值，然后少量下降，維持在正常水平以上。此外聯(lián)合應(yīng)用IL-11，可快速誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化，從而有效避免了血小板降低，而導(dǎo)致免疫性血小板減少性紫癜疾病的復(fù)發(fā)[16]。本研究顯示，隨訪一年，實(shí)驗(yàn)組患者血小板減少性紫癜疾病復(fù)發(fā)率（5.56%）明顯低于對(duì)照組疾病復(fù)發(fā)率（38.89%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，對(duì)難治性免疫性血小板減少性紫癜患者，應(yīng)用小劑量利妥昔單抗，聯(lián)合IL-11治療，可有效提升血小板計(jì)數(shù)，緩解患者出現(xiàn)傾向，避免耐藥性的產(chǎn)生，有助于患者疾病的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量。

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