索 琳 ，陸 尤 ?，楊淑桂 ，周 虹 ，見立佳

（1.應(yīng)急總醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100028；2.中日友好醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100029；3.應(yīng)急總醫(yī)院 急診科，北京 100028）

銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）是醫(yī)院感染最常見的條件致病菌之一，該菌可通過(guò)產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、金屬碳青酶烯酶（AmpC），藥物主動(dòng)泵出等多種機(jī)制對(duì)各種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥[1]。研究表明，銅綠假單胞菌的細(xì)胞膜能產(chǎn)生富有黏附性的由糖蛋白構(gòu)成的生物被膜，它可阻止和抑制白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗體及抗菌藥物泵入生物被膜中殺滅病原菌，是造成抗菌藥物耐藥的重要原因[2]。正是由于銅綠假單胞菌的耐藥性極強(qiáng)，因此造成其感染后很難控制，使得臨床抗感染治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本研究通過(guò)對(duì)我院2013年～2017年P(guān)A對(duì)廣譜抗生素耐藥趨勢(shì)與其消耗量之間的關(guān)系進(jìn)行探討，為預(yù)防及治療醫(yī)院PA感染提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 抗菌藥物使用情況

通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)提取2013年1月～2017年12月住院患者在院期間實(shí)際使用亞胺培南、美羅培南、頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、慶大霉素和氨曲南7種抗菌藥物的消耗數(shù)據(jù)。參照WHO提供的限定日劑量（DDD）[3]，結(jié)合《新編藥物學(xué)》[4]及藥品說(shuō)明書推薦成人的平均日劑量確定該藥 DDD，計(jì)算用藥頻度（DDDs），DDDs=藥物量（g）/DDD 值；抗菌藥物使用密度（antimicrobial use density，AD）指每1000人每天所用DDD數(shù)，單位為DDD/1000人/d；住院人天數(shù)=住院總?cè)藬?shù)×平均住院天數(shù)，單位:人/d?；颊咦≡喝藬?shù)及平均住院天數(shù)由醫(yī)院信息室提供。

1.2 菌株來(lái)源

2013年1月～2017年12月醫(yī)院臨床標(biāo)本分離的銅綠假單胞菌。

1.3 藥敏實(shí)驗(yàn)

藥敏試驗(yàn)采用BD Phoenix100全自動(dòng)儀完成，以敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）報(bào)告結(jié)果。耐藥率為耐藥菌株數(shù)與樣本總數(shù)之比，統(tǒng)計(jì)全年耐藥率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Excel 2007進(jìn)行，獲得每年7種抗菌藥物AD。細(xì)菌耐藥分析采用WHONET軟件。應(yīng)用SPSS16.0軟件行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)r作顯著性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物消耗量

我院7種抗菌藥物消耗情況，見表1。5年中美羅培南的用量呈上升趨勢(shì)，2016年達(dá)到峰值；頭孢吡肟、左氧氟沙星及氨曲南的用量呈下降趨勢(shì)，其中頭孢吡肟消耗量下降幅度最大；慶大霉素的用量有所波動(dòng)，總體呈下降趨勢(shì)；亞胺培南、頭孢他啶的用量有所波動(dòng)，總體呈小幅上升趨勢(shì)。

表1 2013年～2017年7種廣譜抗菌藥物的消耗情況（DDD/1000人/d）

表2 2013年～2017年銅綠假單胞菌對(duì)7種廣譜抗菌藥物的耐藥率（%）

2.2 銅綠假單胞菌對(duì)廣譜抗菌藥物的耐藥率

表2示，PA對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟及亞胺培南的耐藥率在2014年達(dá)到峰值，之后呈下降趨勢(shì)；對(duì)慶大霉素的耐藥率在2016年達(dá)到峰值，2017年達(dá)到最低；對(duì)左氧氟沙星的耐藥率呈下降趨勢(shì)；其中下降幅度最大的依次為慶大霉素、左氧氟沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶及亞胺培南。PA對(duì)其他2種抗菌藥物的耐藥率呈上升趨勢(shì)，其中上升幅度最大的依次為美羅培南、氨曲南。

2.3 抗菌藥物的消耗量與銅綠假單胞菌耐藥率的相關(guān)性

美羅培南的消耗量與PA對(duì)美羅培南的耐藥率之間呈顯著正相關(guān)（r=0.925，P＜0.05），慶大霉素的消耗量與PA對(duì)慶大霉素的耐藥率之間呈顯著正相關(guān)（r=0.881，P＜0.05）。亞胺培南的消耗量與PA對(duì)亞胺培南的耐藥率之間有負(fù)相關(guān)趨勢(shì)（r=-0.875，P＞0.05）。頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星與氨曲南的消耗量與PA對(duì)其的耐藥率之間均無(wú)顯著相關(guān)性（均 P＞0.05）。

3 討論

細(xì)菌耐藥已成為全球公共健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，也是各國(guó)政府和社會(huì)廣泛關(guān)注的世界性問(wèn)題。銅綠假單胞菌（PA）是醫(yī)院的條件致病菌，引起的院內(nèi)感染日趨嚴(yán)重，尤其多重耐藥的PA給臨床治療帶來(lái)極大的困難與挑戰(zhàn)。因此，監(jiān)測(cè)PA的耐藥率十分重要，同時(shí)也是臨床治療重要的參考依據(jù)。本研究對(duì)我院2013年～2017年各科室5年間分離的PA進(jìn)行回顧性的研究，得出PA對(duì)美羅培南及氨曲南的耐藥率呈上升趨勢(shì)，對(duì)慶大霉素、左氧氟沙星、頭孢吡肟、頭孢他啶及亞胺培南的耐藥率呈下降趨勢(shì)。我院PA總體耐藥率均處于較高水平，其中對(duì)氨曲南的耐藥率高達(dá)49.38%，對(duì)亞胺培南的耐藥率為40.44%，對(duì)其他5種抗生素的耐藥率均已超過(guò)30%。根據(jù)細(xì)菌耐藥的預(yù)警規(guī)定，對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率＞30%的抗菌藥物，應(yīng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員；耐藥率＞40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。

AD是監(jiān)測(cè)抗菌藥物使用情況的重要指標(biāo)，即一定數(shù)量患者在單位時(shí)間使用抗生素DDD的數(shù)量作為研究指標(biāo)，提供了一種與藥物價(jià)格、成分無(wú)關(guān)的計(jì)量單位，能更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的消耗情況，可實(shí)現(xiàn)不同群體和醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間使用水平的比較[5]。本研究得出，我院2013年～2017年，美羅培南的用量呈大幅上升趨勢(shì)，亞胺培南、頭孢他啶呈小幅上升趨勢(shì)，頭孢吡肟、左氧氟沙星、慶大霉素及氨曲南的用量呈下降趨勢(shì)。相關(guān)研究表明，抗菌藥物使用與病原菌耐藥水平之間存在量化關(guān)系[6]。本研究得出，美羅培南的消耗量與PA對(duì)美羅培南的耐藥率之間呈顯著正相關(guān)，碳青霉烯類藥物是治療PA強(qiáng)有力的武器，臨床使用量逐年上升，全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，碳青霉烯類AD由2011年的1.83DDDs/（100人·d）上升至 2017 年的 3.28DDDs/（100 人·d），在部分地區(qū)存在個(gè)別品種應(yīng)用過(guò)多或上升過(guò)快的現(xiàn)象[7]。頻繁的使用導(dǎo)致銅綠假單胞菌的耐藥率上升，加大抗感染治療的難度，因此應(yīng)用美羅培南應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以盡早發(fā)現(xiàn)美羅培南耐藥菌株。本研究表明，亞胺培南的消耗量與PA對(duì)亞胺培南的耐藥率之間具有較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)。有研究顯示，外膜蛋白OprD2是亞胺培南等抗菌藥物進(jìn)入PA的特異性通道，而PA對(duì)于碳青霉烯類等藥物耐藥性的產(chǎn)生與OprD2的缺失有關(guān)，同時(shí)有研究表明此通道對(duì)于美羅培南的耐藥性產(chǎn)生無(wú)明顯影響[8]。在本研究中，美羅培南與亞胺培南的使用與耐藥率之間相關(guān)性的不同可能與2種藥物的耐藥機(jī)制不同有關(guān)。本研究顯示，氨基糖苷類的代表藥物慶大霉素的消耗量與PA的耐藥率之間呈顯著正相關(guān)，氨基糖苷類藥物過(guò)去被認(rèn)為是抗PA較好的抗菌藥物，但隨著該藥物大劑量的應(yīng)用，其敏感性呈逐漸下降的趨勢(shì)[9]。因此，對(duì)于PA感染的治療應(yīng)盡量根據(jù)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)來(lái)選擇藥物，同時(shí)參考醫(yī)院監(jiān)測(cè)結(jié)果，及時(shí)更換敏感的抗菌藥物。

病原菌耐藥性的發(fā)展受多種因素的影響，藥物本身的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和病原菌對(duì)其的耐藥機(jī)制等對(duì)抗菌藥物及病原菌的耐藥性均起決定性作用，另外抗菌藥物的使用頻度、大量的高選擇性抗菌藥物的使用及臨床用藥的管理模式也嚴(yán)重影響耐藥性，所以管理醫(yī)院抗菌藥物的使用對(duì)于PA耐藥性的控制具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，抗菌藥物的使用與PA的耐藥率之間存在一定的相關(guān)性，因此定期監(jiān)測(cè)抗菌藥物的使用和PA耐藥率的變化，對(duì)于臨床治療PA引起的感染有著重要的意義，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果逐步建立完善抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，臨床治療選擇抗菌藥物時(shí)，不僅要考慮細(xì)菌藥敏結(jié)果，還應(yīng)參考監(jiān)測(cè)結(jié)果。根據(jù)具體情況制定抗菌藥物預(yù)防或治療的個(gè)體化給藥方案[10]。

綜上所述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，定期對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作和細(xì)菌耐藥形勢(shì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)要強(qiáng)化碳青霉烯類抗菌藥物等特殊使用級(jí)抗菌藥物管理，按照《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》要求，并對(duì)其實(shí)施專檔管理，對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用使用量大、使用極別高、容易產(chǎn)生問(wèn)題的重點(diǎn)科室加強(qiáng)抗菌藥物管理，加大藥師培養(yǎng)力度。通過(guò)科學(xué)合理、規(guī)范的使用抗菌藥物，降低抗菌藥物使用密度，及時(shí)有效的扼制細(xì)菌耐藥。