馬曼然

中國醫(yī)藥看創(chuàng)新，創(chuàng)新醫(yī)藥看單抗。近年來單克隆抗體以靶向性強、特異性高、副反應(yīng)小等優(yōu)勢在癌癥治療、自身免疫疾病等疑難雜癥的治療領(lǐng)域得到了快速發(fā)展。在癌癥治療中，由于單克隆抗體只是將癌細胞作為靶體，僅對癌細胞進行“打擊”，副作用相對傳統(tǒng)的化療明顯要小得多。單克隆抗體藥物將成為治療癌癥和自身免疫性疾病的主流藥物，在未來相當長的時間內(nèi)保持較高的景氣度，成為全球生物制藥領(lǐng)域的佼佼者。

世界范圍內(nèi)的單抗藥物年銷售額總計已達數(shù)百億美元，單抗藥物成為生物藥物中增長最快的細分領(lǐng)域。國內(nèi)單抗市場無論在銷售規(guī)模還是產(chǎn)品數(shù)量和種類上都遠不及歐美發(fā)達國家，是因為單抗藥物價格昂貴且大部分需要患者自付。鑒于單抗卓越的療效，2018年新版醫(yī)保目錄成功將17種抗癌藥物納入醫(yī)保目錄，成為單抗在國內(nèi)爆發(fā)的導(dǎo)火索，市場需求有望快速釋放。

我們知道，癌細胞的作用機理在于繞過免疫系統(tǒng)的監(jiān)督進而發(fā)展壯大。而腫瘤一旦形成，則會反客為主，對免疫系統(tǒng)形成壓制。腫瘤異常狡猾，會生成多種反制手段，給多種免疫細胞綁上各種“剎車”，讓它們不能啟動活化而喪失抗腫瘤能力。PD-1就是腫瘤給殺傷性淋巴細胞綁上的一種“剎車”，通過PD-1抗體的阻斷，淋巴細胞的剎車松開，會重新獲得殺傷腫瘤的能力。

由于PD-1/PD-L1單抗的作用機理賦予了其抗腫瘤的廣譜性，有點像某些抗生素在針對不同的細菌感染時都能產(chǎn)生抗菌效果。在國外，PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)被大量的III臨床研究結(jié)果證明在治療各類實體瘤和血液腫瘤時都顯示了優(yōu)于現(xiàn)有標準治療方案的療效和安全性。以剛坐上PD-1單抗世界第一把交椅的帕博利珠單抗（國內(nèi)俗稱的“K藥”）為例，在美國獲批的適應(yīng)證就多達17個，覆蓋11個不同的瘤腫;即使是屈居第二的納武利尤單抗（國內(nèi)俗稱的O藥），也有16個獲批適應(yīng)證;而且這些數(shù)字還在迅猛增加。這些耀眼的數(shù)字自然把PD-1單抗類藥物推上了“神壇”。

單抗領(lǐng)域也分為四大類，分別是以血管內(nèi)皮生長因素為靶點的單抗，代表產(chǎn)品是康弘藥業(yè)的康柏西普;以表皮生長因素受體為靶點的單抗;以白細胞分化抗原CD分子為靶點的單抗;最后就是以免疫抑制因子細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA14）和程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）為靶點的單抗。

當前國內(nèi)PD-1單抗對應(yīng)的上市公司有恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物和君實生物、中國生物制藥，同時，A股里還包括復(fù)星醫(yī)藥、海正藥業(yè)、科倫藥業(yè)、麗珠醫(yī)藥、華蘭生物等幾家后來者在奮力追趕。

恒瑞醫(yī)藥以化藥龍頭身份切入生物藥，優(yōu)勢在于銷售能力和聯(lián)合治療的布局，不過聯(lián)合用藥的副作用則是恒瑞醫(yī)藥的弱勢。在圍繞PD-1單抗SHR-1210展開的多達15項臨床試驗中，聯(lián)合用藥的項目（包括聯(lián)合化療、聯(lián)合放療、聯(lián)合阿帕替尼、聯(lián)合MEK激酶抑制劑）有7項之多，不過，在臨床數(shù)據(jù)上恒瑞醫(yī)藥仍需要進一步評估。

在生物藥的技術(shù)上，百濟神州技術(shù)最強。FDA披露的2018年臨床綜合數(shù)據(jù)顯示，Keytruda和Opdivo的客觀緩解率區(qū)間在66%至69%之間，國外針對經(jīng)典性霍奇金淋巴瘤的抑制劑的平均客觀緩解率在60%以上;而接受信達生物的單抗治療的患者中有近80%的病情得到整體客觀緩解，不過百濟神州的臨床ORR則更高，在NCT3209973研究中為85.7%，超過信達生物，也遠超過Keytruda和Opdivo的表現(xiàn)。但百濟神州的缺點在于銷售能力還處于入門級別，有待考驗，同時同行的殺價是否會影響百濟的贏利預(yù)期依然需要再評估。

君實生物的優(yōu)勢在于便宜，目前上市的PD-1單抗只有君實生物和信達生物兩家，君實生物的特瑞普利單抗的定價將為7200元/支，年治療費用在18.72萬元之間。根據(jù)白求恩公益金會的項目方案，體重50kg的患者實際年負擔的藥費僅為9.36萬元，僅為Keytruda的1/3。后繼的信達生物和恒瑞醫(yī)藥有可能參照君實生物的定價。

信達生物的特點是產(chǎn)能最強，布局最廣，但缺點則是研發(fā)投資資金后續(xù)不足。信達生物的IBI308是首個就復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數(shù)據(jù)向CDE提交上市申請的生物制藥公司。在非小細胞肺癌領(lǐng)域，信達生物是國內(nèi)唯一一個布局鱗癌二線的藥企。在大適應(yīng)癥的細分市場，信達生物具有獨家布局的遠見。